3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-醇的制备

背景及概述

吲哚类化合物在自然界中广泛存在，许多苯环上含有取代基的吲哚都具有生理活性。5-取代吲哚类化合物是一种重要的中间体，在合成医药~染料等方面有重要的应用。5-羟基吲哚和5-甲氧基吲哚类化合物具有多种生理活性，能参与机体内的多种生理活动，如对中枢神经系统有明显的抑制作用。神经系统内的5-羟基吲哚的含量的增加能引起神经压抑综合症；外源给入褪黑激素(melatonin)还可产生抗癫痫~镇痛~镇静等作用；此外，经临床试验表明此类化合物还具有降血压作用，且没有毒性。3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-醇英文名称：3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-5-ol，中文别名：5-羟基-3-(1-甲基哌啶-4-基)吲哚；CAS号：57477-39-1，分子式：C14H18N2O，分子量：230.306。3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-醇即BRL-54443是一种对5-HT1E和5-HT1F血清素受体亚型起选择性激动作用的药物。其制备受到越来越多医药工作者的关注。

制备

5-取代吲哚类化合物的生理活性已受到人们的普遍关注。关于合成5-取代吲哚类化合物的方法不断见诸报道。从古典的Fischer~Reissert等方法开始，人们一直在寻找反应条件温和，有效，简便的合成此类化合物的路线和方法。Fisher(费歇尔)方法是合成吲哚及其衍生物的最普遍的方法之一。该方法也被用于制取5-取代吲哚化合物。它以氧化铝为催化剂，使醛的苯腙在苯溶剂中发生脱氨缩合反应，形成吲哚环。反应过程中经历了一个类似Claisen重排的历程。3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-醇的合成以3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚为起始物料[1]，合成反应式如下图：

图1 3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-醇的合成反应式

实验操作：

3-(1-甲基-4-哌啶基)-2-磺酸钠-二氢吲哚一水化合物的合成

在500mL的锥形瓶中，加入水(80mL)和亚硫酸氢钠(23.4g，0.225mol)，搅拌至亚硫酸氢钠全部溶解。另取250mL锥形瓶，加入吲哚(11.7g，0.1mol)和乙醇(25mL)，振荡，溶解，得到混合溶液。将此混合溶液加入搅拌的亚硫酸氢钠水溶液中，反应液呈黄色，室温下搅拌反应。反应过程中溶液中有黄绿色晶状物生成，室温下反应20h。反应毕，抽滤，得到银灰色产物，用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤，空气干燥后得到白色的3-(1-甲基-4-哌啶基)-2-磺酸钠-二氢吲哚一水化合物(19.8g，0.08337mol)，收率83.4%。

3-(1-甲基-4-哌啶基)-N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚林的合成

在250mL的三口烧瓶中加入2-磺酸钠-二氢吲哚一水化合物(9.5g，0.04mol)与乙酸酐60mL，搅拌升温至70℃，反应2h。升温至90℃，反应0.5h。反应毕，冷却至室温，抽滤，得到白色粉末状物质。用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤，将此物质置于恒温干燥箱中110℃干燥。烘干得产品8.8g，收率81.3%。

3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-溴吲哚的合成

在装有搅拌的250mL圆底烧瓶中，加入6.9g(0.0255mol)N-乙酰基-2-磺酸钠-二氢吲哚半水合物和40mL水，制冷机控制温度在0~5℃，滴加溴素4.2g(0.026mol)，滴加完毕，反应1h。反应毕，取出，置于室温下搅拌反应1h。反应毕，加入30mL水，1.4g亚硫酸氢钠，除去未反应完的溴素，然后加入4.2g氢氧化钠，120℃回流反应20h。冷却至10℃，过滤，得到褐色粉末状物质。用环己烷进行重结晶，得到类白色晶状物3.6g，收率72.0%。

3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-羟基吲哚的合成

配制100mL10%的KOH溶液，待用。取250m三口瓶加入5-溴吲哚4g(0.02mol)，配置好的10%KOH溶液90mL，相转移催化剂十六烷基三甲基氯化铵2g，搅拌，120℃回流反应。反应20h后，冷却，加入200mL水，振荡，真空抽滤，滤饼用去离子水洗涤。取出滤饼，用甲醇重结晶，得到5-羟基吲哚2.16g，产率81.2%。重结晶产物用反相硅胶进行过柱，得到高纯度3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-羟基吲哚。

结果与讨论

乙酸酐与3-(1-甲基-4-哌啶基)-2-磺酸钠-二氢吲哚一水合物的摩尔配比对反应产物产率的影响

将3-(1-甲基-4-哌啶基)-2-磺酸钠-二氢吲哚一水合物加入醋酸酐在70℃反应2h；在90℃反应0.5h。乙酸酐与2-磺酸钠-二氢吲哚一水合物的摩尔比对反应产物的产率的影响很大，改变反应物摩尔比，得到产率不同，当乙酸酐与2-磺酸钠-二氢吲哚一水合物的摩尔比为20∶1时，产物收率最高。在反应过程中，随着反应的进行，反应液越来越粘稠，从而搅拌不够充分，产率偏低。加大乙酸酐的量，降低反应液的粘稠带来的影响，提高了反应收率。考虑到醋酸酐的市场价格比较高，继续增加醋酸酐的用量对产率的影响不大，摩尔比确定为20∶1。

不同pH对5-溴吲哚产率的影响

制冷机设定温度为5℃，加入水，以1∶1.1摩尔比分别加入N-乙酰基-2-磺酸钠吲哚与溴素，后处理中加入亚硫酸氢钠除掉剩余的溴素，加入氢氧化钠调节pH，不同pH影响5-溴吲哚的产率，当反应液中加入氢氧化钠调节pH=11时，所得到5-溴吲哚的产率最高，收率为85%。当pH<11时，碱性太弱而无法将保护基团脱掉，从而使5-溴吲哚的产率降低。当pH高于11时，碱性太强而使得5-溴吲哚水解，得到5-羟吲哚。

不同相转移催化剂的效果

不同的相转移催化剂，其催化效率不同。以上几种相转移催化剂，其中十二烷基硫酸钠催化效率最高。所得到产物的收率达到81.2%。由于十二烷基硫酸钠在抽滤过程中会使得整个溶液冒泡，后处理过程中存在抽滤难等问题。因此，在工业生产中，选用四甲基氯化铵作为此步骤的相转移催化剂最为合适。

结论

文章采用磺酸基保护吲哚活泼3位，溴代吲哚5位的方法，产物5-溴吲哚的得率高，反应条件温和。通过引入相转移催化剂可以提高5-溴吲哚的水解效率，产物3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-羟基吲哚的得率高。文章3-(1-甲基-4-哌啶基)-5-羟基吲哚合成新方法具有工业化应用开发前景。

参考文献

[1] US 6358972 B1