(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁酸的制备和应用

发布日期:2022/3/7 11:06:37

背景及概述^[1]

(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁酸是一种氨基酸衍生物，可由D‑苯丙氨酸为原料通过四步反应制备得到。

制备^[1]

将D‑苯丙氨酸1(5.00g，30.3mmol)缓慢加入至LiAlH4(2.30g，60.5mmol)的THF(100mL)悬浮液中。在回流下将所得混合物加热6小时，然后冷却至0℃。随后用10％NaOH水溶液(5mL)和水(5mL)淬灭过量的LiAlH4。于环境温度将浆体搅拌30分钟并加入二氯甲烷(30mL)中的Boc2O(6.93g，31.8mmol)。将反应混合物搅拌过夜并经短路径的二氧化硅过滤。蒸发溶剂得到2(7.53g)。

将7(1.0当量)的二氯甲烷(2mL每mmol)溶液冷却至0℃并加入三乙胺(1.2当量)和甲磺酰氯(1.1当量)。将所得混合物搅拌过夜并用1MKHSO4洗涤。蒸发溶剂得到无进一步纯化即可使用的8。

9(方案2)：将8(1.0当量)、氰化钠(2.0当量)和二甲基甲酰胺(1.5ml每mmol)的混合物加热至60℃。在18小时之后，蒸发溶剂并将残留物分布于水和二氯甲烷之间。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)分离9。

10a‑c(方案2)：在回流下将9(1.0当量)与氢氧化钠(1g每mmol)的水(2ml每mmol)溶液一起加热6小时。在冷却至环境温度之后，用浓盐酸中和混合物。加入NaHCO3(2.4当量)和Boc2O(1.2当量)的1，4‑二氧六环(3ml每mmol)溶液。在搅拌18小时之后，蒸发二氧六环并将残留物分布于1M盐酸和二氯甲烷之间。将合并的有机相干燥(MgSO4)并蒸发。通过二氧化硅上的闪式色谱法(洗脱剂：戊烷/二乙醚)纯化(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁酸。

应用^[2]

(R)-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁酸可用于制备具有下述结构的PDE4和PDE5抑制剂。

3′，5′-环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)包含一大类酶，这一大类又分成至少11个不同的家族，它们是结构上、生物化学上和药理学上彼此各异的。

PDE4的特征在于第二信使环状核酸腺苷3′，5′-环状-磷酸酯(cAMP)的选择性高亲合力水解降解。PDE4的许多选择性强力抑制剂近年来已被发现可用于治疗COPD或哮喘。PDE5的特征在于第二信使环状核酸鸟苷3′，5′-环状-磷酸酯(cGMP)的选择性高亲合力水解降解。一整系列PDE5抑制物质是从先有技术知道的，而且被描述为勃起机能障碍和肺部高血压治疗用的强力而有效物质。