硫酸氢氯吡格雷的制备

背景及概述

氯吡格雷(Clopidogre)化学名称：(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并〔3，2-C〕吡啶-5-(4)-乙酸甲酯,商品名称：波立维(Plavix)，本品是由法国Sanofi公司于上世纪80年代期研制开发成功的，用作抗血小板聚集药物，常以硫酸氢盐形式给药。与阿司匹林联用，以达到增强疗效和降低使用者费用等目的。其作用机制是有选择性地、不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体结合，能够阻断ADP释放后所引起的血小板活化扩增，从而达到抑制其他激动剂所诱发的血小板聚集。

制备

氯吡格雷合成方法报道的较多，但是从原料和光学拆分过程的不同进行归类，其合成方法有许多相似之处，仅仅是前后次序不同而已。本论文从经济性、安全性以及环保要求等方面考虑，采用易得原料、无毒易回收溶剂，反应过程采取程序升温，达到节能减排的目的，制得氯吡格雷关键中间体，最后一步环合得到硫酸氢氯吡格雷[1]，合成路线图如下。

图1 硫酸氢氯吡格雷合成路线图

采用(+)-邻氯苯甘氨酸为起始原料，经甲酯化得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯〔2〕，经L-(+)酒石酸手性拆分得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐，然后用稀碱中和得到光学纯(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯（+）-3。另外，噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯反应得到对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯〔4〕。在K2CO3作用下，化合物（+）-3和〔4〕在K2CO3催化下缩合得到（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯，然后经Pictet-Splengler环合反应制得氯吡格雷游离碱，最后与硫酸成盐得到目标化合物硫酸氢氯吡格雷。

实验操作

(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯的制备

在三口烧瓶中放入100g（0.54mol）(+)-邻氯苯甘氨酸、400mL甲醇，控制温度在5℃～20℃之间滴加94g（0.80mol）氯化亚砜。滴加完毕，升温搅拌回流3h，减压浓缩蒸除甲醇。向剩余物料中加入300mL水、200mL二氯甲烷，搅拌并滴加氨水至pH=8～9，静置分层，用100mL二氯甲烷提取水相一次，提取液与有机相合并。减压蒸除二氯甲烷，得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯红棕色油状产物106.5g，收率99％，HPLC色谱纯度98.9％。

(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐的制备

在三口烧瓶中放入60g（0.30mol）(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯、240mL甲醇和68g（0.45mol）L-(+)酒石酸，搅拌，加热至60℃～65℃溶清，再缓慢降温至30℃～35℃保温8h。抽滤，湿品鼓风干燥16h，得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐白色晶体56.8g，收率54％。母液加入30g（0.15mol）(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯和34g（0.23mol）L-(+)酒石酸，搅拌，加热至60℃～65℃溶清，再缓慢降温至30℃～35℃保温8h。抽滤，湿品鼓风干燥16h，又获得(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐52.6g，收率100％，HPLC色谱纯度99.8％。母液可继续套用，总收率在80％以上。

(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯的制备

在三口烧瓶中放入(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯·L-(+)酒石酸盐50g（0.14mol）、150mL甲苯，搅拌，降温至0℃～10℃滴加5％NaOH水溶液至pH=9，静置分层，用100mL甲苯提取水相一次，提取液与机相合并。减压蒸除甲苯，得到(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯棕黄色油状物28g，收率98％，HPLC色谱纯度99.6％。

2-（2-噻吩）乙醇对甲苯磺酸酯的制备

在三口烧瓶中放入97g（0.51mol）对甲苯磺酰氯、180mL甲苯，搅拌至溶清，过滤，并保持在15℃～20℃待用。在三口烧瓶中放入60g（0.47mol）2-噻吩乙醇、60mL甲苯、0.6g四丁基溴化铵（Bu4NBr）、120g40％NaOH水溶液，搅拌，控制温度在10℃～20℃滴加97g（0.51mol）对甲苯磺酰氯溶于180mL甲苯的溶液。滴加完毕，继续搅拌3h，然后温升至45℃～55℃搅拌8h，静置分层，有机相减压蒸除甲苯，得到2-（2-噻吩）乙醇对甲苯磺酸酯红棕色油状物130g，收率98％，HPLC色谱纯度99.9％。

（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐的制备

在三口烧瓶中放入(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯28g（0.14mol）、2-（2-噻吩）乙醇对甲苯磺酸酯48g（0.17mol）、碳酸钾29g（0.21mol），搅拌，升温至78℃～82℃反应12h，再升温至100℃～106℃反应30h。降温过滤，滤液在搅拌下滴加36％浓盐酸至pH=1～2，抽滤，湿品鼓风干燥16h，得到（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐白色固体39g，收率81％，HPLC色谱纯度99.8％。

(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐的制备

在三口烧瓶中放入45g（0.14mol）（S）-2-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯盐酸盐、160mL二氯甲烷，搅拌，滴加8℃碳酸氢钠溶液中和pH=7～8，静置分层，用80mL二氯甲烷提取水相一次，提取液与有机相合并，减压蒸除二氯甲烷待用。另一个三口烧瓶中放入7.8g多聚甲醛、210g无水甲酸，搅拌，升温至70℃～75℃溶清，降温至0～5℃。控制温度0～5℃滴加上述制备的游离碱，再升温至20℃～25℃反应5h。倒入720g冰水中，用200mL×2二氯甲烷萃取，合并有机相。滴加8％碳酸氢钠溶液中和pH=7～8，静置分层，减压蒸除二氯甲烷。控制温度0～5℃滴加10％的硫酸丙酮溶液，抽滤，得(S)-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐49g，收率84％。

结论

本文开发了一种氯吡格雷的合成新工艺，以消旋的邻氯苯甘氨酸为原料，经过5步反应，以52.8％的总收率得到硫酸氢氯吡格雷，该方法具有原料价廉易得、步骤简短、反应收率高、生产成本低且环境友好的优点，具有较好的工业化应用前景。

参考文献

[1]徐斌,等.氯吡格雷及其盐的制备方法:中国，101333223B[P].2008-12-31