4-氟-3-醛基苯硼酸的制备和应用

背景及概述^[1-2]

4-氟-3-醛基苯硼酸是一种有机中间体，可用于Suzuki金属偶联反应的原料。4-氟-3-醛基苯硼酸可用于制备具有抗肿瘤活性的香豆素类化合物。

制备^[1]

将 FeCl2 (3.2 mg, 0.025 mmol)、芳基硼 (0.25 mmol)、K2S2O8 (68.3 mg, 0.25 mmol)、四正丁基溴化铵 (40.7 mg, 0.125 mmol)、MeCN (1 mL) 、H2O (1mL) 和聚甲基氢硅氧烷 (170 μL, 0.75 mmol) 装入 25 mL 烧瓶。将反应混合物在大气压和 80 °C 下搅拌 12 小时。将混合物冷却至室温。用 10 mL 盐水稀释反应混合物并用乙酸乙酯 (3 x 10 mL) 萃取。合并有机相并浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物，得到(4-氟-3-甲酰基苯基)硼酸。

应用^[2]

4-氟-3-醛基苯硼酸可用于制备具有下述结构的香豆素类化合物，可作为新的NEDD8激活酶抑制剂。

恶性肿瘤是一大类严重危害人类健康的常见多发疾病，其致死率高，仅次于心脑血管疾病。据世 界卫生组织统计，2012年全世界约有820万人死于癌症，预计2030年因癌症死亡的人数将超过1100 万。中国是癌症发病率和病死率较高的国家，每年因此造成的经济损失高达数千亿元，并且随着人口 老龄化、生态及生活环境的恶化，这种趋势更有可能加剧。因此，寻找治疗肿瘤的有效药物备受关注。

NEDD8是由81个氨基酸残基组成的蛋白质，与泛素有60％的一致性和80％同源性。它通过级联酶促反应特异性与待修饰蛋白结合的过程被称为Neddylation。该过程与UPS类似：首先，成熟的 NEDD8在NEDD8激活酶(E1)催化下，ATP依赖性激活；然后被转移至NEDD8结合酶(E2)； 最后在NEDD8连接酶(E3)作用下，共价连接于被修饰蛋白上。NEDD8激活酶为NEDD8通路中 的限速酶，因此可以通过调节NEDD8激活酶的活性，来调节NEDD8通路以及泛素蛋白酶体通路活 性，从而达到治疗肿瘤的目的。由于NEDD8通路处于泛素蛋白酶体通路的上游，通过抑制NEDD8 激活酶，降低Neddylation活性，特异性下调泛素蛋白酶体通路中相关E3(CRLs)的活性，从而特 异性减少细胞内与肿瘤相关蛋白的降解。

参考文献

[1] Nature Communications, 10(1), 1-9; 2019

[2] [中国发明] CN202110180537.0 一种香豆素类化合物及其制备方法和应用