BI 2536的制备方法

背景及概述^[1]

4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-喋啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)苯甲酰胺是polo样激酶(PLKs)抑制剂。polo样激酶(PLKs)为在调节细胞周期过程中扮演重要角色的丝氨酸/苏氨酸激酶。在本领域的情况中公开了四种PLK，即PLK-1、PLK-2、PLK-3及PLK-4。PLK在真核细胞周期的调节(例如哺乳动物细胞中有丝分裂过程的调节)中起重要作用。特别是研究显示PLK-1对于有丝分裂的调节起中心作用。PLK-1的过表达似乎与肿瘤细胞，包括癌症密切相关(WO2004/014899)。PLK-1的过表达已被证实与多种类型的肿瘤相关，如非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、乳腺癌、卵巢或乳头癌、以及结肠直肠癌。

制备^[1]

4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺的合成方法如下：

将54.0克(0.52摩尔)D-2-氨基丁酸悬浮于540毫升甲醇中，在冰冷却下，缓慢与132克(1.1摩尔)亚硫酰氯混合。将此混合物回流1.5小时，然后蒸发。将残留油状物与540毫升叔丁基甲基醚混合，将形成的无色结晶抽滤。产率：78.8克化合物Z3a(无色结晶)。

将74.2克化合物Z3a及43.5毫升(0.49摩尔)环戊酮溶解于800毫升二氯甲烷中。在0℃下加入40.0克(0.49摩尔)醋酸钠及150.0克(0.71摩尔)三乙酰氧基硼氢化钠，然后在环境温度下将此混合物搅拌12小时，再加入500毫升20％碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷萃取水相。合并的有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，蒸干。产率：85.8克化合物Z3b(淡黄色油状物)。

将40.0克化合物Z3b及30.0克(0.22摩尔)碳酸钾悬浮于600毫升丙酮中，在冰冷却下，与45.0克(0.23摩尔)2，4-二氯-5-硝基嘧啶的丙酮溶液200毫升混合。12小时后，再加入5.0克2，4-二氯-5-硝基嘧啶，并搅拌3小时。将此反应混合物蒸干，溶于800毫升乙酸乙酯及600毫升水中，用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，蒸干。产率：75.0克化合物Z3c(棕色油状物)。

将100克化合物Z3c溶解于650毫升冰醋酸中，在70℃下分批加入20克铁粉。将此混合物在70℃下搅拌1小时，再在100℃下搅拌1.5小时，然后趁热通过硅藻土(kieselguhr)滤过。将此反应混合物蒸干，溶于甲醇/二氯甲烷中，加于硅胶，并通过索氏萃取方式，用乙酸乙酯纯化。除去溶剂，残留物与甲醇一起搅拌。产率：30.0克化合物Z3d(浅棕色结晶)。

将25.0克化合物Z3d及6.5毫升(0.1摩尔)碘甲烷置于250毫升二甲基乙酰胺中，在-10℃下，加入含3.8克(0.95摩尔)氢化钠，所述氢化钠为60％的矿物油分散体。在0℃下搅拌20分钟，再在环境温度下搅拌30分钟，最后加冰。将反应混合物蒸干，与300毫升水混合。将形成的沉淀抽滤，组合使用石油醚洗涤。产率：23.0克化合物Z3e(无色固体)。

将6.0克化合物Z3e及5.1克(31毫摩尔)4-氨基-3-甲氧基苯甲酸悬浮于90毫升乙醇及350毫升水中，与3.5毫升浓盐酸混合，回流48小时。将反应混合物蒸干，残留物与甲醇/乙醚搅拌，将形成的沉淀抽滤。产率：6.3克化合物Z3(浅褐色结晶)。

4-[[(7R)-8-环戊基-7-乙基-5，6，7，8-四氢-5-甲基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-苯甲酰胺按下述方法得到。

将0.15克化合物Z3，0.12克TBTU，0.12毫升DIPEA溶解于5毫升二氯甲烷中，在25℃下搅拌30分钟。然后加入50毫克1-甲基-4-氨基哌啶，在25℃下将此混合物再搅拌2.5小时。再用水萃取该溶液，然后蒸干。将残留物溶解于热乙酸乙酯中，并自乙醚及石油醚中结晶。产率：0.025克的白色结晶。熔点：203℃初熔(asthebase)。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN200580035272.4用于治疗涉及细胞增殖的疾病的组合