依度沙班对甲苯磺酸盐一水化合物的特性、制备及应用

背景及概述

依度沙班对甲苯磺酸盐一水化合物是日本第一三共公司研发的第三代口服直接凝血因子Xa抑制剂，商品名Savaysa，2015年经美国FDA批准上市，2018年正式进入中国市场，是当前抗凝治疗领域兼具疗效与安全性的核心药物之一，其合成工艺的持续优化与临床应用的规范拓展，一直是医药化工和血栓防治领域的重要研究方向。

工业化制备

以（1S）-3-环己烯-1-甲酸为起始原料，在催化剂、卤素与弱碱的共同作用下完成第一步加成反应得到关键中间体，随后在强碱的无水乙醇体系中进行构型翻转，再通入氨气乙醇溶液完成氨基化转化，经氨基保护反应得到（1S,3R,4R）-3-［（叔丁氧羰基）氨基］-4-羟基环己基甲酸乙酯，后续经过多步偶联、成盐、水合反应，最终得到依度沙班对甲苯磺酸盐一水化合物成品[1]。这条工艺路线原料价廉易得，整体反应条件温和，三废排放相对可控，产品结晶性好、纯度可达99%以上，解决了早期游离碱晶型稳定性差、制剂压片难度大的行业痛点，目前已被国内多家仿制药企业纳入规模化生产体系。

图1 依度沙班对甲苯磺酸盐一水化合物的合成反应式

临床应用

依度沙班对甲苯磺酸盐一水化合物的核心优势在于对人游离凝血因子Xa的Ki值仅为0.561nM，对其他凝血蛋白酶的选择性高出10000倍以上，每日仅需口服一次即可实现稳定抗凝。它主要用于非瓣膜性房颤患者的卒中与全身性栓塞预防，也可用于成人深静脉血栓、肺栓塞的治疗与复发预防，同时在骨科大手术后静脉血栓栓塞的预防场景中表现优异。相比传统华法林，它无需频繁监测凝血指标，药物与食物相互作用更少，患者长期用药依从性显著提升。近年随着国内仿制药相继通过一致性评价，依度沙班对甲苯磺酸盐一水化合物的可及性大幅提高，已成为基层医疗机构血栓性疾病规范化治疗的重要选择。

参考文献

[1]王思凯;宋胜杰;马良秀;贺志良;李坚军.依度沙班合成工艺的研究进展.[J]中国医药工业杂志.2024-07-10 .