米托坦的药理作用

背景及概述^[1]

米托坦作用于类固醇激素合成酶从而阻止类固醇激素的合成，选择性地导致肾上腺皮质束状带和网状带细胞萎缩坏死，是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）唯一批准的用于治疗任何临床分期 ACC 的药物，并于 2004 年被欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）列为罕见病用药。

药理作用^[1]

米托坦属肾上腺细胞溶解药物。早在 1959 年，美国就有研究表明米托坦可减少皮质醇分泌，并开始开展相关的临床研究。但米托坦在肾上腺皮质癌患者生存期延长中的作用仍存在争议，可能与给药剂量不够导致的效应不足，亦或与药物的毒副作用相关。此外，有研究发现不同物种对米托坦的敏感性不同，高剂量的米托坦会导致人肾上腺萎缩，而对大鼠、小鼠、兔子和猴子肾上腺无作用。目前，米托坦的确切药效分子作用机制尚不清楚。有报道表明，米托坦抑制类固醇生成的关键步骤可能发生在线粒体中，并且与 CYP11A1（一种催化胆固醇转化为孕烯酮的线粒体酶）有关。此外，在接受米托坦治疗的患者中，可观察到 11-脱氧皮质醇和11-脱氧皮质酮水平升高，可能机制为米托坦影响CYP11B1干扰皮质醇的合成。另有研究团队在细胞线粒体中观察到，米托坦诱导线粒体呼吸链损伤，导致位于线粒体膜上的磷脂酰丝氨酸脱羧酶功能障碍，并进一步引起细胞凋亡。体外研究也表明，米托坦能降低 ACC 细胞系（NCIH295R）肿瘤细胞的存活率，并上调caspase-3的表达，进一步证实了米托坦在细胞凋亡中发挥的重要作用。此外，近期研究表明，米托坦抑制胆甾醇 O-酰基转移酶的活性，诱导内质网应激并降低肾上腺类固醇生成。

药物相互作用^[1]

米托坦是CYP3A4的强诱导剂，在ACC患者临床合理用药管理中，需要充分考虑米托坦诱导 CYP3A4导致药物相互作用发生的可能。该药体内半衰期长，在停止服用后相关酶诱导作用还可能持续数月，在此期间对合用药物监测和管理也非常重要。此外，米托坦的说明书中明确标注其严禁与螺内酯联用，与华法林或其他抗凝剂、抗癫痫药物、抗结核药物（利福喷汀或利福平）、灰黄霉素、贯叶连翘、舒尼替尼合用时，可能需要调整剂量。近年来，除药物代谢酶外，转运体介导的药物相互作用逐渐引起人们的关注。P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一种位于细胞膜上，对许多结构不相关的疏水性及两性化合物具有广泛的底物特异性的转运蛋白。其可与药物结合，将药物从细胞内泵出细胞外，影响药物肠道吸收、药

物分布和肝/肾排泄过程，从而降低药效，产生耐药。P-gp 是介导肿瘤多药耐药的转运蛋白之一，在 ACC患者肿瘤细胞中发现 P-gp 高表达。有研究表明，米托坦可以逆转 P-gp 介导的多重耐药性，因此联用米托坦可能增加如阿霉素、长春碱、紫杉醇、紫杉烷类、蒽环类药物及依托泊苷等药物的毒性。另一项细胞研究表明，米托坦对 P-gp 的抑制作用可以增强长春花碱、放线菌 D 的细胞及毒性作用。此外，还有研究表明使用低剂量的米托坦可以通过抑制人ACC 细胞中的 P-gp 来提高阿霉素对肿瘤细胞的敏感性。

主要不良反应^[1]

米托坦用药期间的不良反应是影响其临床应用的原因之一，说明书中标注米托坦很常见的不良反应主要发生在胃肠道、中枢神经系统、血液系统、内分泌系统，具体表现为恶心、呕吐、腹泻、腹部疼痛、运动协调能力障碍、意识丧失、白细胞计数降低、高胆固醇血症、男性乳房发育、肾上腺功能不全等。尽管米托坦在ACC患者中广泛使用，但米托坦破坏肾上腺皮质束状带和网状带细胞，会使肾上腺皮质功能降低。为了避免米托坦导致的肾上腺功能不全，可以适当补充糖皮质激素。在临床实践中，糖皮质激素替代治疗的剂量必须高于其他原发性肾上腺功能不全者，以避免肾上腺危象。米托坦神经系统不良反应的发生与其稳态血浆药物谷浓度密切相关，在出现严重神经系统不良反应的情况下，应及时停药。米托坦的不良反应还包括外周神经系统障碍如感觉障碍、皮疹、精神障碍、肌无力、潮热等。Goto等报道了 1 例 4 岁患儿诊断为肾上腺皮质肿瘤，术后使用米托坦辅助治疗后出现走路和语言困难、冷漠、记忆力减弱，并因中度痉挛性四肢麻痹和共济失调导致步态不稳。此外，一项关于米托坦用于ACC患者的临床回顾性研究报道，该药可引起白细胞、血小板、红细胞降低，同时对神经肌肉连接具有毒性作用，具体可表现为肌无力。米托坦频率未知的不良反应包括发热、感染几率增加、肝损害、味觉改变、甲状腺功能异常等。米托坦可引起患者游离甲状腺素水平下降，这与米托坦会增加甲状腺激素结合球蛋白，而且可作用于下丘脑垂体甲状腺轴，影响促甲状腺激素表达和促甲状腺素释放激素的反应有关。因此，用药过程中应定期检查

甲状腺功能，部分患者需要左甲状腺素钠替代治疗。此外，米托坦治疗期间应定期进行肝功能检查，存在肝损害的情况下，应谨慎使用或停用。米托坦可导致罕见不良反应的发生。有报道表明，1 例婴儿在米托坦治疗期间出现躯体生长发育不良，运动协调和语言能力发育滞后，但停药后出现追赶似的生长，在 15 岁时智力及生长发育和正常人相当。Farooq等报道 1例 68岁女性在使用米托坦治疗 ACCQ 期间逐渐出现呼吸困难，这是全球第 1例报道米托坦相关的呼吸困难不良反应。Schmouch⁃kovitch 等报道了1例50岁的女性病例在开始接受米托坦治疗 6个月后，口腔和阴道黏膜出现了糜烂性病变，经活检诊断为糜烂性扁平苔藓。Ander等报道了米托坦引起的亚急性皮肤红斑狼疮 1例，推测米托坦可能会引发自身免疫反应。

参考文献

[1]唐彦,张雪林,刘鑫,梅丹,付强,李建涛,张谦,张鹏霄,左玮,张波.米托坦治疗肾上腺皮质癌的药理作用及安全性[J].临床药物治疗杂志,2020,18(10):68-71.