米托坦的临床应用

【背景及概述】^[1][2]

 米托坦(mitotane)，化学名为1-(2-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-2,2-二氯乙烷，由 Bristol-Myers Squibb 研发，2004年HRA Pharma公司获欧盟专卖药品委员会获准将米托坦用于治疗肾上腺皮质癌或皮质功能亢进诱发的库欣综合征。本品能选择性地使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，但不影响球状带，故醛固酮分泌不受影响。

【制备】^[1]

用2和氯仿在氢氧化钾甲醇溶液和DMF 中反应得到3，收率94%，操作简便；3 经铝汞齐还原得到 4，4与氯苯在浓硫酸作用下反应得米托坦。工艺操作简便，各中间体均无需分离，总收率为27.3%，纯度 99.5%。米托坦的合成路线见图1。

【临床应用和适应症】^[2]

 卵巢癌的复发率较高，复发者中位生存期仅为12～24个月。研究发现，卵巢癌的复发与卵巢癌细胞产生耐药有关。多药耐药是指肿瘤细胞对多种结构不同、 功能各异的药物细胞毒性和细胞生长抑制药物抵抗和耐受，是肿瘤耐药的主要形式，也是导致恶性肿瘤化疗失败和不良预后的重要原因。卵巢癌细胞可能通过细胞膜或细胞核上某些蛋白的作用，如P-gp、多药耐药相关蛋白(MRP)、 肺耐药蛋白(LRP) 和乳腺癌耐药相关蛋白(BCRP) 等发挥一种类似"药泵" 的机制， 调节药物摄入和外流，使细胞内药物外排增加或将细胞内药物形成囊泡加以隔离，导致细胞内药物浓度降低或药物分布发生变化，进而使药物不能达到有效抑制细胞增殖的浓度，肿瘤细胞耐药由此发生。因此通过逆转肿瘤细胞多药耐药，可增加化疗敏感性，达到控制肿瘤复发的目的。

P-gp是由 MDR1基因编码的分子量 170 kD 的转运蛋白超家族成员。在体内参与上皮细胞的分泌及排泄，具有屏障和解毒作用，并与内分泌及免疫有关。P-gp通过ATP提供能量，可将胞内毒性产物泵出细胞，从而对组织细胞起保护作用。但在肿瘤状态下，P-gp可在肿瘤细胞膜内大量表达从而将化疗药物主动转运至肿瘤细胞外，降低细胞内化疗药浓度，导致耐药产生。因此抑制 P-gp 有望逆转肿瘤耐药，增强抗肿瘤药敏感性。

最新研究发现，米托坦是P-gp 高亲和力底物，具有特异性抑制 P-gp 的作用。有文献报道，米托坦分别与多柔比星、VCR、依托泊苷合用，均能增加肾上腺皮质癌患者的化疗敏感性和延长其生存期。本研究证实，OVCAR-3 /ADM 高表达P-gp，对ADM高度耐药，同时对其他抗肿瘤药物产生了交叉耐药性。而单独使用米托坦对卵巢癌细胞的作用较弱，仅在高浓度时才表现出强的抑制肿瘤细胞生长作用，而当联合应用米托坦和ADM 时肿瘤细胞生长受到了明显的抑制， 抑制率明显高于ADM 组及米托坦组且呈剂量依赖性，提示米托坦可增强 OVCAR-3/ADM 对ADM 的敏感性;Western blot 结果显示米托坦组及联合用药组P-gp蛋白表达较对照组及 ADM 组明显下调，说明米托坦可能通过抑制 OVCAR-3 /ADM 的 P-gp 蛋白表达从而逆转卵巢癌细胞多药耐药， 增强肿瘤细胞对药物的敏感性。关于米托坦下调 P-gp 蛋白的具体机制还有待进一步研究。

 内质网应激反应是细胞的一种适应性应答方式。内质网应激可产生两种截然不同的结局， 适当的内质网应激促进细胞存活，剧烈、持续的内质网应激则促进细胞坏死。米托坦是目前治疗ACC最常用的药物，内质网应激是其抗肿瘤作用的机制之一。

本研究发现，米托坦可呈浓度依赖性抑制人ACC细胞 SW13 及 H295Ｒ 增殖， H295R细胞对米托坦较 SW13 细胞更敏感。作用48 h时米托坦对 H295R和 SW13细胞的IC50 (分别为18.42μmol /L和62.37 μmol/L)均在临床推荐的血药浓度范围( 43.75~87.5μmol/L) 内，与其他研究结果相似。卡非佐米和米托坦抗肿瘤作用的机制均包括内质网应激，因此推测二者联用可能增加米托坦的抗肿瘤作用。本研究中卡非佐米和米托坦联合应用对H295R和SW13 细胞存在序贯依赖性的协同作用。以卡非佐米+米托坦、卡非佐米→米托坦及米 托 坦→ 卡非佐米三种给药方式处理H295R和SW13细胞48h， MTT 检测结果显示， 在IC50和2倍IC50 浓度条件下，卡非佐米 + 米托坦及卡非佐米→米托坦两种给药方式均可明显抑制H295R和 SW13 细胞增殖，但后者的抑制作用更显著; 两种给药方式下两药的 CI 值均＜1，提示存在药效的协同作用。

【主要参考资料】

[1]邓莉平,陶伟锋,王玮,张泳,吴春雷.米托坦的合成[J].中国医药工业杂志,2012,43(03):170-171.

[2]李一春,张海涛,秦勇.米托坦逆转P-gp介导的人卵巢癌细胞的耐药作用及机制探讨[J].山东医药,2013,53(42):19-22.

[3]韦庆臣,谭茹尹,杨海燕,黄振兴,梁杏欢,秦映芬,罗佐杰.卡非佐米联合米托坦对人肾上腺皮质癌细胞H295R、SW13增殖及细胞周期的影响[J].山东医药,2017,57(48):23-27.