2,6-二溴-4-氟苯酚的制备

背景及概述

卤代苯酚类化合物是一种重要的有机合成及医药中间体，广泛应用于合成医药、农药、塑料及橡胶的添加剂、消毒剂及防腐剂等精细化学品中。间卤苯酚类化合物是合成非吗啡类强效镇痛药盐酸曲马多，三芳基甲烷噻吩类抗结核病药以及4-芳基哌啶类抗瘙痒药的原料。2，4-二溴苯酚(DBP)是一种重要的有机化工原料，广泛用于环氧树脂、酚醛树脂、聚氨酯等的反应型阻燃剂和合成其他化工原料的中间体。2,6-二溴-4-氟苯酚是制备 α-氨基酸衍生物和抗痉挛药物的重要中间体。2,6-二溴-4-氟苯酚英文名称：2,6-DIBROMO-4-FLUOROPHENOL，CAS号：344-20-7，分子式：C6H3Br2FO，分子量：269.894，为白色至淡黄色晶体粉末，密度：2.168 g/cm3，沸点：219.5ºC at 760 mmHg，熔点：55-57°C。

制备

目前，2,6-二溴-4-氟苯酚的合成方法主要是以4-氟苯酚为原料，经溴代反应得到目标化合物[1]。或以3,5-二溴-1-氟苯为起始物料经硼酸化和氧化两步反应得到目标化合物2,6-二溴-4-氟苯酚。其合成反应式如下图：

图1 2,6-二溴-4-氟苯酚的合成反应式

方法一、

2,6-二溴-1-氟苯硼酸的制备 在 250 mL三口瓶中加入 2，2，6，6-四甲基哌啶(10. 0 g，70. 8mmol)和 160 mL 干燥四氢呋喃，N 2 保护下，在低温反应器中降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(21. 2 mL，53. 0 mmol)，滴完后，搅拌 30 min，缓慢滴加3,5-二溴-1-氟苯(8. 3 g，35. 2 mmol)，滴完后，搅拌 1h，再缓慢滴加硼酸三异丙酯(10. 0 g，53. 0 mmol)。滴完后，继续搅拌 2 h反应完毕。将反应液缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(50 mL×3)提杂，水相用 1 mol·L－1盐酸调 pH=3～4，析出固体，抽滤，干燥，用 10 mL 正己烷浸泡打浆，抽滤，干燥，得5. 8 g 2,6-二溴-1-氟苯硼酸。

2,6-二溴-4-氟苯酚的制备 在 250 mL 单口瓶中加入 40 g 水和氢氧化钾 (1. 2 g，21. 4mmol)，完全溶解后，加入2,6-二溴-1-氟苯硼酸(3 g，10. 7 mmol)，缓慢滴加 30% 的过氧化氢水溶液(6. 07 g，53. 5 mmol)，滴完后，继续搅拌 10 min，反应完毕，用 1 mol·L－1的盐酸调至 pH=5～6，用乙酸乙酯萃取(80 mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干得淡黄色固体粗品，用 5 mL 正己烷浸泡打浆，抽滤，干燥，得 2. 6 g2,6-二溴-4-氟苯酚。

方法二、

在500mL三口烧瓶中加入110.2g(1mol)的4-氟苯酚，然后加入240mL四氯化碳，磁力搅拌下将对甲基苯酚溶解；然后在冰盐浴下，缓慢滴加单质溴58mL(1.1mo1)，约1.5h滴加完毕，放出的溴化氢气体用质量分数为10％的氢氧化钠吸收，继续在该条件下反应5h，将四氯化碳蒸出回收，剩下的浅黄色反应物进行减压蒸馏，蒸除残留的溴，得134g 2,6-二溴-4-氟苯酚，避光保存，质谱分析为目的产物，色谱分析纯度99％。

结果与讨论

方法一、

2,6-二溴-1-氟苯硼酸的合成：二异丙基氨基锂(LDA)和 2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基锂(LTMP)都是大位阻强碱，用于形成碳负离子。本文考察了这两种不同的试剂对合成目标化合物2,6-二溴-1-氟苯硼酸的影响，3,5-二溴-1-氟苯∶有机锂试剂的投料比为 1 ∶1. 5 时，两种试剂对合成2,6-二溴-1-氟苯硼酸的反应时间和收率的影响。当3,5-二溴-1-氟苯∶ 有机锂试剂的投料比为 1 ∶ 1. 5 时，以 LTMP 作为有机锂试剂反应时间较短且产率较高。故本文采用 LTMP 作为合成目标化合物的有机锂试剂，并对其投料比进行了考察，3,5-二溴-1-氟苯∶ LTMP(n 1 ∶ n 2 )的投料比对反应时间和收率的影响。随着 LTMP 投料比的提高，反应时间逐渐缩短，产率也不断提高。当投料比升至 1∶ 1. 5 之后，产率达到 58. 9%。若继续提高投料比，反应时间降低不明显，反而会使反应的产率降低。因此，选择 LTMP 作为有机锂试剂且3,5-二溴-1-氟苯∶ LTMP(n 1 ∶ n 2 )的投料比为 1 ∶ 1. 5 作为合成2,6-二溴-1-氟苯硼酸的较优反应条件。

2,6-二溴-4-氟苯酚的合成

通过实验发现，是否加碱对反应时间和收率的影响较大，本文对这一因素进行了考察。在合成2,6-二溴-4-氟苯酚时，加入 KOH不仅能缩短反应时间，产率也有所提高。

方法二、

该反应为芳香族亲电取代反应，芳香族化合物在苯环上没有取代基的情况下，其电子云分布是较均匀的。而4-氟苯酚在苯环上有两个取代基，它们的存在导致原苯环上均匀的电子发生变化，易于生成溴代芳香烃衍生物。单质溴的滴加速度对反应也有影响，即使在低温下反应，如果滴加速度过快，反应液中溴的浓度增大，生成副产物的机会就增大。实验过程也证明了这一点，所以溴的滴加速度应尽可能慢。由于该反应有溴化氢生成，为了使溴化氢尽快逸出，使反应顺利进行，必须快速搅拌。同时，快速搅拌的另一好处是，使刚刚滴入的溴迅速分散，不会由于搅拌过慢，使滴入的单质溴在某一反应区域浓度过大，副产物生成的机会增大，导致目的产物收率降低。温度对该反应起着至关重要的作用，温度高，反应相当剧烈，副产物明显增多，低温使反应平缓地进行-50℃几乎没有副产物，但从工业化角度考虑，选择-15~-10℃反应，所得目的产物2,6-二溴-4-氟苯酚产率明显提高。

参考文献

[1]Trivedi N Ｒ，Chandalia S B．A process scheme involving transalkylation reactions to prepare o-bromophenol from phenol［J］．Org Process Ｒes Devo，1999，3(1):5-9．