6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备

背景及概述

近年来，氟喹诺酮药物在临床上的用量已经超过了青霉素。它价格低，吸收好，可口服和注射，并能迅速分布到各组织中。莫西沙星作为一种新型的氟喹诺酮药物，受到科学家们的广泛关注。吡咯并吡啶环化合物是一种重要的医药中间体，主要用于合成新型的氟喹诺酮药物莫西沙星( Moxifloxacin) 。目前市场需求大，价格比较昂贵。各国科学家对它的合成进行了大量研究。6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶中文别名：6,7-二氢-5H-吡咯基[3,4,6]吡啶，英文名称：6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridine，CAS号：147739-88-6，分子式：C7H8N2，分子量：120.152，密度：1.114g/cm3，沸点：215.8ºC at 760mmHg。

制备

有专利报道了构架这种双环母体结构的方法，以2, 3-二羧酸吡啶为原料，经酯化、还原、氯化，然后用氢化钠和对甲苯磺酰胺进行环合。该构架吡咯并吡啶的途径中使用了四氢铝锂和氢化钠，这两种物质使用条件苛刻，处理比较复杂，具有一定的危险性，给工业生产带来很大的不便，而且四氢铝锂价格昂贵，大大增加了生产成本。

此外，报道了以 N-二甲氨基丙烯基亚胺和 N-苯甲基顺丁基烯亚胺为起始原料，经烯烃环加成反应 (即 Diels-Alder反应，类似于一个协同过程的环加成反应 )之后再脱去一个二乙胺分子，用 Ru/C和 Pd/C作催化剂，分两次加氢还原，生成哌啶环，用四氢铝锂对羰基还原得到双环母体。这种构架双环的方法中，原料不易得到，又使用了价格昂贵的 Ru/C催化剂和四氢铝锂，使反应条件苛刻，成本昂贵，所以这种方法工业上应用很少。刘明亮等人报道以吡啶 -2, 3-二羧酸为原料，经脱水、氨解、环合、两次还原，得到 6-苄基 -八氢-吡咯并 [ 3,4-b]吡啶，该路线虽然对上述方法进行了适当改进，但与前面两种途径一样，存在反应条件苛刻，成本昂贵等缺点。目前的合成方法由于原料不易购得、反应条件苛刻、反应处理难等缺点，极大地阻碍了工业规模生产，限制了莫西沙星的应用。

本文在参考文献的基础上，研究了一种工业上可行且反应条件十分温和的双环架构方法，本文所述的成环方法还未见有文献报道。以 2, 3-二羧酸吡啶为原料，先酯化生成吡啶二羧酸二甲酯，然后采用硼氢化钠和无水氯化钙组成的混合试剂还原相应的甲酯，反应产物可不经提纯直接进行下一步的氯代反应，氯代产物以乙腈为溶剂，以无水碳酸钾为碱，在室温下反应即可得到环化产物6,7-二氢-吡咯并 [ 3, 4-b]吡啶。本方法设计新颖、反应条件温和、反应处理简单，特别适合工业化，丰富了吡咯并吡啶环类化合物的合成方法[1]。6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶制备路线图如下图：

图1 6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶制备路线图

吡啶二羧酸二甲酯的合成

在1000mL三口圆底烧瓶中，加入2,3-吡啶二甲酸和甲醇。在冰水浴冷却下，慢慢滴加二氯亚砜，加毕，继续搅拌 10分钟。然后将冷却装置改为加热装置，并加热回流直至反应完毕(用薄层色谱跟踪反应进度) 。将反应混合物中的溶剂旋转蒸除。残留物加入适量二氯甲烷溶液，搅拌下用20%氢氧化钠的水溶液将反应混合物的 pH调为 8-9。分液，水相用二氯甲烷萃取 2 ～ 3次。合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋干，得淡黄色固体。

2, 3-二羟甲基吡啶

在 100 mL三口圆底烧瓶中加入 2, 3-吡啶二甲酸甲酯 4.45 g和 40 mL无水乙醇，冰水冷却下加入1.8 g硼氢化钠，加毕，搅拌 20 min。维持冷却不变，慢慢滴加 2.77 g无水氯化钙的 20 mL无水乙醇溶液，加毕，将反应混合物缓慢升至室温。待反应完毕后(用薄层色谱跟踪反应进度)，用 15 mL水和 15 mL乙醇的混合液将反应淬灭。接着将反应混合物蒸干，得淡黄色固体，常温减压干燥过夜。将干燥好的固体研碎，转移到另一三口瓶中，加入 120 mL无水乙醇，激烈搅拌下加热回流1.5 h，停止搅拌，冷却至室温。

准备一个氯化氢气体发生器，搅拌下往上述冷却好的反应液中通入氯化氢气体，直到反应混合物被氯化氢气体所饱和(用薄层色谱跟踪反应进度)，得到混浊反应混合物，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤后，常温减压下干燥过夜，即得粗品 2, 3-二羟甲基吡啶的盐酸盐 5.0 g。此盐不用进一步处理可直接进行下一步实验。

2, 3-二氯甲基吡啶

在隔绝湿气的条件下，冰浴冷却，将 12 g氯化亚砜加入到 5.0 g2, 3-二羟甲基吡啶的盐酸盐粗品中，常温搅拌直到反应完毕(用薄层色谱跟踪反应进度)。然后加入 15 mL甲基叔丁基醚，将反应混合物用冰水冷却，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，在常温下减压干燥，得白色粉末状固体3.9 g，两步总产率为 80%。

6,7-二氢-吡咯并[ 3, 4-b]吡啶

常温下，往 2, 3-二氯甲基吡啶的乙腈溶液中加入无水碳酸钾和碘化钾，搅拌至反应完毕 (约需 5h)。过滤反应混合物，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，得6,7-二氢-吡咯并[ 3, 4-b]吡啶粗品，经蒸馏得产物。

结论

以 2, 3-二羧酸吡啶为原料，经甲酯化、还原、氯代和环合等四步反应，首次用氯代产物在弱碱碳酸钾的作用下，常温环合反应 5 h，以 78%的产率得到6,7-二氢-吡咯并[ 3, 4-b]吡啶。

参考文献

[1]Sperry, Jeffrey B.; Farr, Roger M.; Levent, Mahmut; Ghosh, Mousumi; Hoagland, Steven M.; Varsolona, Richard J.; Sutherland, Karen Organic Process Research and Development, 2012 , vol. 16, # 11 p. 1854 - 1860.