考布曲钙的制备方法

考布曲钙是钆布醇的辅料之一，其解决了钆布醇制剂（溶液剂）中的游离钆的释放的问题。钆布醇是由钆（ΙΠ )和大环配体10-(2,3_二羟基-1-(羟基甲基）丙基)-1，4,7， 10-四氮杂环十二烷-1，4,7-三乙酸构成的非离子络合物。钆布醇制剂用于诊断颅脑和脊髓磁共振成像(MRI)的对比增强，对比增强磁共振血管造影(CE-MRA)。钆布醇注射液主要成份为钆布醇，所用辅料为考布曲钙钠、氯丁三醇、盐酸和注射用水。由于考布曲钙和钆布醇中的大环配体的两性离子性质使得二者不易被分离纯化，但钆络合物和钙络合物之间稳定性的巨大差异意味着钙络合物会通过形成钆络合物来清除任何游离的钆离子。

制备方法

US5595714中，将钆布醇和草酸混合，通过盐酸调节pH=0.8在20°C搅拌6h，将沉淀的草酸钆滤除，后将滤液调节pH析晶，未能得到配体晶体，且由于该方法在强酸下有新杂质 产生，难以得到高纯度配体。

W02011054827中，将钆布醇和草酸混合，沉淀脱钆，滤液在酸性离子树脂洗脱后浓缩至干，继续溶解后通过定量加酸性离子树脂调节具体pH为3.72后过滤，滤液冻干的得布 醇配体，布醇配体与碳酸钙反应得到考布曲钙样品，该方法能够得到纯的考布曲钙，但是该 工艺复杂且需多次树脂纯化，工业三废大。

为解决上述技术问题，本发明提供一种高纯度考布曲钙的制备方法，尤其是考布曲钙从钆布醇中分离的方法，所得产物纯度不仅高，而且方法简单，易纯化，工业污染少。

为达到上述目的，本发明提供一种高纯度考布曲钙的制备方法，具体反应步骤如下：

1) 解络反应：以钆布醇(A)为起始原料在酸作用下脱除钆离子，冷却后过滤得化合物 (B)的滤液；

2) 络合反应:步骤1)中化合物(B)的滤液中加入钙制剂后回流反应，冷却后滤除过量的 草酸钙和碳酸钙； 

3)析晶反应：向步骤2)所得的考布曲钙溶液中加入析晶剂，加热回流析晶后冷却过滤， 得到高纯度考布曲钙(C)。