2,4,6-三氯喹唑啉的制备

背景及概述

喹唑啉是含有两个氮原子的一类重要的苯并杂环化合物，其衍生物具有多种生物活性，如抗疟疾、抗真菌、抗炎、抗高血压、降血糖、抗肿瘤及抗 HIV活性等等。因此，喹唑啉衍生物的合成得到了广泛的关注。2, 4, 6-三氯喹唑啉是重要的喹唑啉类衍生物，可以多种合成路线制备，如以 2-氨基-5-氯苯甲酸为起始原料，经过环合反应、氯代反应制备得到2, 4, 6-三氯喹唑啉。

制备

2, 4-二氯喹唑啉衍生物是合成 2, 4-二取代喹唑啉重要的中间体，通过亲核取代反应或过渡金属催化的偶合反应，可在喹唑啉环的 2-位和4-位引入多种官能团。2, 4-二氯喹唑啉衍生物的合成一般是通过喹唑啉 2, 4-二酮的氯代反应获得。喹唑啉 2, 4-二酮的合成方法较多，如:邻氨基苯甲酸与过量的尿素在 150 ℃ ～ 200 ℃缩合、邻氨基苯甲酸衍生物与氰酸盐在酸性条件下缩合、邻氨基苯甲酰胺与光气反应、邻氨基苯乙腈与二氧化碳在1, 8-二氮杂环-双环 [ 5, 4, 0] -7-十一烯的催化下缩合等。但是上述方法存在尿素用量大、反应条件苛刻 、反应时间长或反应收率较低等缺点。最近, Lee等利用邻氨基苯乙腈与双光气反应，以乙腈为溶剂，于密封管中加压反应 12小时，一步反应合成了2, 4-二氯喹唑啉衍生物[1]。但是由于双光气具有极大的毒性，大大地限制了该方法的应用。本文以三氯氧磷 ( POCl3 ) 为溶剂，在五氯化磷 ( PCl5 )的存在下，2-氨基-5-氯苯甲酸与尿素缩合, 一锅反应直接合成 2, 4, 6-三氯喹唑啉。合成反应式见下图。

图1 2, 4, 6-三氯喹唑啉合成反应式

具体操作：

在反应瓶中加入2-氨基-5-氯苯甲酸、尿素和三氯氧磷搅拌使其成混悬状后加入五氯化磷，回流反应 1小时。冷却至室温，减压蒸除溶剂，剩余物用乙酸乙酯溶解。冰浴下，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液调 pH为6～ 7。分出有机相，乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除乙酸乙酯溶剂，残余浓缩物经硅胶柱层析 [淋洗剂 :A=V(石油醚 ) ∶V(乙酸乙酯 ) =40 ∶1]纯化得产品，白色固体2,4,6-三氯喹唑啉。

结果与讨论

尿素用量对反应的影响

尿素的用量为 2.5 mmol时 [即 n( 1a) ∶n(尿素 ) =1 ∶1]，薄层色谱检测反应进程，显示有大量的原料剩余, 未分离得到产物;尿素用量增加至 5.5mmol(反应 1 h) 时, 收率增至 41%;用量增至15.0 mmol 时, 收率反而降至 28%。由此可见, 的 n( 1a) ∶n(尿素 ) =1.0 ∶2.2。

五氯化磷用量对反应的影响

五氯化磷由 15.0 mmol增至 19.2mmol , 收率几乎没什么变化;增至 24.0 mmol时, 收率反而下降到 26%。 n(2-氨基-5-氯苯甲酸) ∶n(五氯化磷) =1 ∶6。当 n(2-氨基-5-氯苯甲酸) ∶n(尿素 ) ∶n(五氯化磷) =1.0 ∶2.2 ∶6.0时, 薄层色谱检测反应进程，反应时间由 5小时缩短至1小时，对反应收率无显著影响;但如果在同样条件下，反应时间为 20分钟，反应收率则由 41%降低至 26%。综上所述, 合成2, 4, 6-三氯喹唑啉的反应条件为: 2-氨基-5-氯苯甲酸2.5mmol , n(2-氨基-5-氯苯甲酸) ∶n(尿素 ) ∶n(五氯化磷) =1.0 ∶2.2 ∶6.0,回流反应 1小时，收率 41%。

结论

以三氯氧磷为溶剂, 在五氯化磷的存在下, 2-氨基-5-氯苯甲酸与尿素缩合, 一锅反应直接合成 2, 4, 6-三氯喹唑啉，与传统的两步反应方法相比, 一锅法合成2, 4, 6-三氯喹唑啉方法, 大大减少了尿素的用量, 反应时间由几十小时缩短到 1小时, 并且操作简便, 反应收率与传统方法相当。此方法根据起始物料的不同还可以合成2, 4-二氯喹唑啉衍生物。

参考文献

[1] LeeJH, LeeBS, ShinH, etal.Acetonitrile-medi-atedsynthesisof2, 4-dichloroquinolinefrom 2-ethy-nyl-anilineand2, 4-dichloroquinazolinefromanthra-nilonitrile[ J] .Synlett, 2006:65-68