Burgess试剂：依度沙班起始原料的合成工艺

依度沙班，2015年FDA批准，三共株式会社研发。

逆合成分析

以化合物3、化合物2、化合物4为原料，经胺酯交换、脱保护、酸胺缩合三步反应，完成依度沙班游离碱的制备。

最初专利路线

主要问题

单一构型化合物5的制备：需要手性拆分。

单一构型化合物12的制备：叠氮钠经SN2反应进行构型翻转，异构体副产物比例高（10%）。

化合物6的研究

采用酶催化代替拆分。

虽然总收率几乎一样，但是操作简单，物料成本降低50%。

化合物12的研究

异构体杂质trans-12形成分析

化合物11经5元环过渡，得到异构体杂质，根据异构体杂质可能形成路径，设计邻位基团效应，如果采用N-保护基团是不是可以直接引入氮原子，不仅能控制手性，也能避免叠氮钠使用。

设计策略如下

Burgess试剂的应用

先制备化合物17

化合物9和Burgess试剂反应得到化合物16，然后用MsCl和裸露羟基反应，构建离去基团得到化合物17。

关环反应研究

最初设计是关环得到化合物18，但是实际上没有得到。而是得到化合物20，以及中间态19。反应先得到19，然后得到20。

推测反应机理如下：

机理侧面验证：

采用酯基21（非二甲酰胺）进行关环反应，只能得到化合物23，没有得到化合物22和24。

优化过程

Cbz的离去不如Boc简单，尝试采用Boc类型的Burgess试剂，三步收率都很高。

脱保护开环的研究

采用吡啶/水/乙腈体系脱除磺酸基，控制三者投料比，可以控制掉Boc杂质29。

两条路线对比

叠氮钠路线收率40%，Burgess试剂路线57%。

放大研究

采用Burgess试剂路线，放大过程的收率，随着批量的增加，收率逐渐降低。

研究发现，化合物30稳定性不好，具体降解信息如下：

包括氯磺酰胺、二氧化碳、异丁烯，产生的异丁烯还会和氯磺酸异氰酸酯发生2+2加成，消耗氯磺酸异氰酸酯。随着制备化合物30的时间延长，影响收率。

采用flow工艺，可以降低传统batch的风险。数据对比如下：

传统batch随着阶段时间的延长，收率下降，但是flow工艺可以实现收率保持。

数据对比

以化合物6为开端，Burgess试剂路线相比叠氮钠路线，收率提高了26%，物料成本低了40%。

俗话说，远亲不如近邻，好的邻居维护好了，收益匪浅（Burgess工艺控制手性）！不好的邻居再怎么维护，有时也不尽人意（叠氮钠工艺异构体杂质）。

参考文献

DOI: 10.1021/acs.oprd.8b00413