3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备

背景及概述

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，分子式C8H10F2N2O2，相对分子质量 204.174 ， 密度 1.307 g/cm 3 ；沸点 288.4 ℃ ，闪点 128.2 ℃ ，蒸汽压 0.27 Pa（ 25 ℃ ）。3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸可用于制备二氟甲基吡唑甲酰胺类化合物， 而该化合物可用作琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂。 琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂是一种高效的杀真菌剂， 对宽范围的植物病原性真菌具有高活性，用于各种栽培植物如棉花、蔬菜、大麦、玉米、水稻、大豆、小麦以及种子中的真菌防治，是近年来各大农药公司开发的热点。二氟吡唑甲酰胺类杀菌剂作为一类新颖的吡唑酰胺类杀菌品种，具有超高效、强内吸性等特点的杀菌剂，在杀菌剂市场上反响强烈，具有不错的开发前景。

制备^[1]

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成吡唑萘菌胺等二氟吡唑甲酰胺类杀菌剂的重要中间体，通过调研国内外文献资料，开发了一条合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的新路线（见下图）。本章简要综述3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及其关键中间体的合成工艺研究。

图1 3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成路线图

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备

以丙炔醇为起始原料，经氧化、酯化、加成合成N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，条件温和，收率较高，使用的原料和溶剂便宜易得，易于工业化生产。以N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯为原料，经过取代、环合、甲基化、碱性水解合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。釆用价格便宜且摩尔质量较小的二氟乙酸为氟源，使得3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的制备方法成本低且工艺简单，对生产成本、工艺条件等方面做了探索，为今后工业化生产奠定基础。

丙炔酸的合成

将丙炔醇、氢氧化钠、水加入带搅拌的三口烧瓶，控制反应温度-5~5℃，将次氯酸钠溶液于1h内滴加至反应瓶，继续反应1h。反应结束后，用浓盐酸调节pH为1，乙酸乙醋萃取反应液，静置分相，有机相减压精馏得丙炔酸，黄色油状液体，用于下一步反应。

丙炔酸乙醋的合成

将丙炔酸、氯化亚砜、二氯甲烷加入至带有搅拌、冷凝管和干燥管的三口烧瓶，回流反应4h。冷却，室温滴加乙醇，至无HCL放出，减压蒸馏得丙炔酸乙酯，黄褐色油状液体，用于下一步反应。

N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的合成

将丙炔酸乙酯、二甲胺、水加入带搅拌的三口烧瓶，25℃度反应，采用HPLC跟踪，反应结束后，乙酸乙酯萃取反应液，静置分相，有机相减压蒸馏得N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，褐色油状液体。

2-二氟乙酰基-3-（二甲基氨基）丙烯酸乙酯的合成

将N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯、二氟乙酸、三光气、三乙胺、甲苯加入带机械搅拌的三口烧瓶，控制反应温度-5~5℃反应2时，釆用HPLC跟踪，反应结束后，水洗后，静置分相，减压蒸馏得2-二氟乙酰基-3-（二甲基氨基）丙烯酸乙酯，褐色油状液体。

3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成

将水合肼、水加入带搅拌的三口烧瓶，控制反应温度-5~5℃，1h滴加完2-二氟乙酰基-3-（二甲基氨基）丙稀酸乙酯，继续反应3h，釆用HPLC跟踪，反应结束后，甲苯萃取反应液，静置分相，减压蒸馏得褐色油状液体为3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，用于下一步反应。

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的合成

将3-二氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、碳酸二甲酯、甲苯加入带搅拌的三口烧瓶，90℃保温反应5h，釆用HPLC跟踪，反应完全后，降温后用10%的氧氧化钠调节pH为7~8，静置分相，减压蒸馏得褐色油状液体为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成

将3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、氧氧化钠、水加入带搅拌的三口烧瓶，60℃保温反应2h，采用HPLC跟踪，反应结束后，降温并用浓盐酸调节至pH为1，室温搅拌1h，降温至0℃过滤析出物，真空干燥得白色固体为3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。

结果与讨论

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成吡唑萘菌胺等二氟吡唑甲酰胺类新型杀菌剂的关键中间体。目前，3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的工业化生产成本较高。因此，开发一条新的合成工艺路线，实现降低3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的生产成本具有非常重要的意义。鉴于此，对合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成工艺进行了探究，得出以下结论：

1本研究合成3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸总收率大于50%（以丙炔醇计），使用的原料和溶剂便宜易得、工艺操作简单。

2 关键中间体2-二氟乙酰基-3-（二甲基氨基）丙烯酸乙酯的合成中，以三光气代替文献报道草酰氯，易于处理，收率较高。

3化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸的合成中，以水合肼代替甲基肼，再经碳酸二甲酯反应得到目标化合物，避免异构体的产生，两步总收率较高。

通过大量工艺优化实验，对生产成本、工艺操作易行性、收率化等方面做了探索，为今后工业化生产奠定基础。

参考文献

[1] 马珺，3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-甲酸酯的合成[J] 化工生产与技术, 2015 年第 22 卷第 4 期,P 23-28