cis-2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯的制备方法

背景及概述^[1]

cis-2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯是一种药物合成中间体，可由N-(甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲基)苄胺和N-苄基马来酰亚胺为原料，通过六步反应制备得到。

制备^[1]

(a)3，7-二苄基-顺-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-2，4-二酮

向N-(甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(137.0g，580mmol)和N-苄基马来酰亚胺(95.0g，500mmol)在CH2Cl2(1L)中的溶液中滴加三氟乙酸(1-3mL)，直至发生剧烈放热反应。放热反应平息(约10分钟)后，将该混合物加热回流3小时。冷却反应物，然后用1NNaOH(200mL)终止反应。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到170.0g粗产物。从异丙基醚中结晶，得到109.0g(67％)小标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.0(m，10H)，4.65(s，2H)，3.55(s，2H)，3.30(d，2H，J＝12Hz)，3.15(d，2H，J＝6Hz)，2.35(m，2H)。

(b)3-苄基-顺-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-2，4-二酮盐酸盐

在氮气氛下，向3，7-二苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-2，4-二酮(109.0g，341mmol；有上述步骤(a)获得)在CH3OH中的悬浮液中加入浓盐酸(28.4mL，341mmol)。向所得溶液中加入10％Pd/C(w/w；5g)。氮气氛用H2(1大气压)交换，并搅拌反应物12小时。反应物用H2O(160mL)稀释，经纤维素垫过滤以除去催化剂，真空浓缩滤液，得到固体。与无水EtOH一起研磨，在50℃/66.5Pa(0.5mmHg)炉中真空干燥后得到74.6g(82％)小标题化合物，为米色固体。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.4-7.2(m，5H)，4.6(s，2H)，3.5(d，2H，J＝12.5Hz)，3.25(d，2H，J＝7.5Hz)，3.0(dd，2H，J＝7.5，12.5)。

(c)3-苄基-顺-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷

在0℃，将3-苄基-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛-2，4-二酮盐酸盐(73.8g，275mmol；由上述步骤(b)制得)分批加入LiAlH4(83.5g，2.26mol)在THF中的悬浮液中。将反应物缓缓温热至回流。回流16小时后，将反应物冷却至0℃。向冷却的反应物中依次滴加H2O(84mL)、3MNaOH(84mL)和H2O(250mL)。然后再搅拌反应物15分钟，经硅藻土垫过滤以除去无机盐。真空浓缩滤液，得到粗产物。经Kugelrohr蒸馏(95-115℃/66.5Pa(0.5mmHg))得到46.8g(84％)小标题化合物，为无色油。1HNMR(300MHz，CDCl3)87.3-7.2(m，5H)，3.51(s，2H)，2.9(dd，2H，J＝6.6，12Hz)，2.75(d，12Hz)，2.7-2.5(m，4H)，2.3(d，2H，J＝7.5Hz)，2.0(bs，2H)。

(d)3-苄基-7-(叔丁氧羰基)-顺-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐

在0℃和搅拌下，向3-苄基-3，7二氮杂双环[3.3.0]辛烷(55g，272mmol；由上述步骤(c)制得)在THF(650mL)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁基酯(65.3g，299mmol)在THF(100mL)中的溶液。滴加完成后，在室温搅拌反应物12小时。反应物用EtOAc(300mL)和盐水(300mL)稀释。分离有机层并放在一边，水层用EtOAc(5×200mL)萃取。合并的有机物用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到无色油。将所得油溶解在EtOAc(750mL)中，冷却至0℃，缓缓加入1MHCl在Et2O(275mL)中的溶液。收集沉淀的盐酸盐，并在真空炉中干燥，得到91.1g(99％)小标题化合物，为米色固体。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.6-7.4(m，SH)，4.4(s，2H)，3.8-3.6(bs，2H)，3.5-3.3(bs，4H)，3.3-3.0(bs，2H)，1.45(s，9H)。

(e)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐

在氮气氛下，向3-苄基-7-(叔丁氧羰基)-3，7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐(91.1g，269mmol；由上述步骤(d)制得)在甲醇(250mL)中的溶液中加入10％Pd/C(w/w；9.8g)。氮气氛用H2(1大气压)交换，并搅拌反应物18小时。反应物经纤维素垫过滤以除去催化剂。真空浓缩滤液，得到米色固体。该固体在EtOAc中制浆并收集。在60℃/66.5Pa(0.5mmHg)于真空炉中干燥18小时后，得到58.0g(87％)标题化合物，为米色固体。

Mp：175-178℃。Rf＝0.45(50∶40∶9∶1，CH2Cl2∶CHCl3∶MeOH∶浓NH4OH)。MS(CI)：m/z＝213(M+H)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ3.6(m，4H)，3.35(dd，2H)，3.14(m，4H)，1.48(s，9H)。13CNMR(75MHz，CD3OD)δ156，81.5，50.5，51.2，43.0，28.5。按照下列方法得到相应的游离碱：

将盐酸盐溶解在CH3CN中，加入四当量K2CO3以及少量水。搅拌该混合物2小时，然后过滤并蒸发，得到定量产率的碱。

参考文献

[1][中国发明]CN200580027011.8杂环抗病毒化合物