合成生长抑素的应用

背景^[1][2]

生长素释放抑制激素是由下丘脑分泌的一种激素，和生长释放激素(GRH)一起对生长激素的分泌起调节作用。GRIH化学成分已分离检定清楚，并可人工合成，它是14肽氨基酸，其间有一个二硫键。氨基酸残基序列已明，又可叫做Somatostatin(SS)，SS不仅存在于下丘脑，在整个中枢神经系统、胰岛和胃肠道细胞中也普遍存在，有着广泛的生理作用。

放射免疫化学和免疫组织化学研究证明，SS不局限于丘脑下部，它不但存在于脊髓，肠系膜等冲经节，迷走神经，一些初级感觉神经元，视网膜神经，肠肌神经丛和坐骨神经； 还存胰腺、全胃肠道的内分泌D 细胞中。生理研究表明，SS不仅抑制脉垂休释放生长素，它还有许多作用。动物实验性治疗和临床应用表明，SS及其类似物SMS201-905治疗一些疾病有效，为防治一些疾病提供了新的线索。

生理功能 ^[2]

1. 抑制腺垂体分泌生长素、催乳素、促甲状腺素和促肾上腺皮质激素。

2. 抑制胰腺、胃肠道内分泌细胞分泌胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽、

胰多肽、胃泌素、胆囊收缩素和胃动素。

3 . 抑制胰腺、胃肠道外分泌腺分泌胰液碳酸氢盐、胰酶类、水分、胃酸、

造血内因子、胃蛋白酶等。

4 . 抑制胃肠道运动和对葡萄糖、氨基酸、甘油三酯的吸收，并促进离子的转运。

5. 抑制内脏血流。

6 . 抑制细泡细胞增殖和肿瘤生长。

7 . 对胃粘膜细胞、肝细胞的适应性保护作用。

8 . 抑制CN S 活性。

9 . 激活鸦片受体。

10 . 抑制或刺激组胺释放。

作用方式^[2]

1 . 内分泌，通过血液循环作用于远处的靶细&。

2 . 神经分泌，含有SS的神经分泌SS，后者以神经递质灼方式起作用。

3 . 外分泌。

4 . 旁分泌，通过局部弥散而接触邻近的靶细胞发挥作用。然而，SS主要一是通过局部(旁分泌) 作用，而不是通过内分泌作用来发挥上述作用。

应用^[2]

由于SS的作用是多方面的，而由于SS的作用是多方面的，而作为治疗药应用则缺乏选择性，SS静脉注射后迅速被肽酶灭活，血浆半衰期仅2 ~ 3 分钟，作用短暂，因此其治疗应用受到限制。为此，已合成了一些长效SS的类似物，其中常用的是SMS 20l-995 ( H -D -苯丙-半恍-苯丙-D -色-赖-苏-半胱-苏) ，其作用较生长素释放抑制激素强约20 ~ 70 倍，持续时间约长10、20 倍，而且主要是抑制生长素释放。

1. 治疗肢端肥大症

肢端肥大症是成年后腺垂体分泌生长素所致。基于SS的主要作用是抑制腺垂体神经细胞分泌生长素，有人给肢端肥大症患者静注SS，发现血浆生长素、催乳素和胰岛素水平迅速降低，但作用短暂。近来有人肢端肥大患者一次皮下注射SM S201-995，发现可持久抑制血浆生长素水平，且不出现生长素反挑性过度分泌。给4 例肢端肥大窟患者皮下注射SM S201-995，可使临床症状迅速改善，实验室检查结果几乎转为正常。

2. 治疗上消化道出血和腹泻

大多数临床应用结果表明，快速静注SS对上消化道溃疡性或医源性出血有明显效果，大多数病人不需动手术就可迅速拉制出血。但有人用SS治疗630例上消化道出血病人，未见有明显效果临。已知APUD 瘤可致非感染性的分泌性腹泻。如血管活性肠肽瘤由于刺激小肠大最分泌而致霍乱样严重水泻，胃泌素瘤由于刺激胃壁细胞大量分泌胃液，进入小肠后加长肠蠕动而致泻。

已发现SM S201-995对此类肿瘤引起的腹泻有肯定的疗效。如最近有人用SM S201-995治疗卓一艾氏综合患者可达5 个月，可明显改善胃泌素瘤引起的顽固消化性溃疡和腹泻，基础胃酸分泌呈和血清胃泌素水平明显降低，给转移性血管活性肠肽瘤病人皮下注射此药，腹泻定伏亦得以控制。

此外，SS对结肠假性梗阻后出现的严重腹泻和小肠广泛切除后出现的短肠综合症腹泻亦有效。SS及其类似物治疗上消化道出血和腹泻的药理基础可归纳为：抑制胃酸分泌和胃肠道运动，抑制胃泌素、V I P、肠抑胃肽( GIP ) 胃动素等胃肠道激素或神经肽的释放；减少内脏血流，对胃粘膜细胞的适应性保护作用。

3. 治疗胰腺疾病

由于生长素释放抑制激素不仅抑制胰腺的内分泌功能，降低血浆胰岛素、胰高血糖素、胰多肽和血糟水平，而且抑制胰液分泌，并抑制CCK、咦液素的释放，故可用于治疗如下胰腺疾病。

1）糖尿病：临床研究表明，SS对防治胰岛素依赖型糖尿病使用胰岛素后引起的腾尿病酮庄酸中毒有效；联合应用SS和小剂量胰岛素较单用胰岛素可更诀地纠正塘尿病酮症酸中毒。有人发现，塘尿病视网膜病变的增生期在某种程度上依赖于生长素和生长素介质，鉴于SS能抑制生长素过度释放并控制血糖，故对此糖尿病严重并发症可能有治疗意义。

2 )急性胰腺炎：急性胰腺炎实验性动物治疗表明，生长素释放抑制激素和SMS201-995可防止胰腺产生进行性坏死，提高急性胰腺炎大鼠的存活率。有人给急性胰腺炎病人SS，快速静注，继而连续输注，可使临床症状明显改善。

3) 高胰岛素血症：据报道，采用奎宁控制恶性疟病人的疟疾症状时，由于奎宁能刺胰岛日细胞释放胰岛素而致高胰岛素血定，有时可致威胁生命的低血糖〔3的而给奎宁引起的高胰岛素血症的健康者连续静脉输注SMS201-995，发现可消除高胰岛素血症，提示其对奎宁引起的高胰岛素血症可能有特异的疗效。

4. 治疗肝硬化和门脉高压

动物实验表明，生长素释放抑制激素或SM S 201-995可刺激大鼠网状由皮系统，提高肝星形和其它巨噬细胞的活性，防大肠杆菌内毒素所致的肝损害和全身中毒，对肝细胞起适应性保护作用；SM S 201-995静脉输注可降低猪的门脉压，门静脉和肝动脉血流，可降低肝硬化和门脉高压病人的静脉曲张压。从而提示SS及其同类初对汗硬化和门脉高压可能有治疗意义。

5. 治疗肿瘤

临床应用表明SS和SM S 201-995 对胰腺和肠内分泌性肿瘤(如胰岛索瘤、胰高血糖素瘤、血管活性肠肽瘤、胃泌素瘤)有缓解作用。动物实验性治疗表明，一些生长素释放抑制激素类似物对生长素依赖性软骨肉瘤和骨肉瘤、胰腺外分泌性癌、乳腺癌、前列原癌等均有效。

SS及其类似物治疗肿瘤的药理机制是：抑制一些激素或神经肽的释放，改变激素依赖性肿瘤生长的内环境而抑制肿瘤生长；已知表皮生长因子(EGF ) 是一种强大的致有丝分裂活性的多肽它能增加中胚层和外胚层细胞的分化，而SS能抑制EGF 的释放，生长素释放抑制激素与细胞膜EGF 受一体结合，使EGF 受体膜蛋白脱磷酸化，干扰EG F 受体的功能，从而抑制EGF 所致的细胞有丝分裂，DNA 的合成及细胞增殖，阻止恶性肿瘤的潜在性转移。

6. 治疗早老性痴呆

早老性痴呆病人大脑皮层SS含量明显降低，而CCK、VIP、P 物质、神经降压素等脑肠肽水平未见明显变化，而且病人前、颖皮层中生长素释放抑制激素受体的数量较正常值减少约50%。据报道，SMS 201-995可明显改善早早老性痴呆病人的精神症状和脑电图。

7. 镇痛

动物实验发现，鞘内注射SS有抗感受伤害剑激作用。临床应用表明，SS鞘内或硬膜外注射对急性术后疼痛和慢性癌定疼痛有强大内镇痛效果。这可能与七激动鸦片受体有关。

主要参考资料

[1] 现代药学名词手册

[ 2] 连其深. 生长素释放抑制激素的作用与用途[J]. 赣南医学院学报, 1988, 2: 145-147.