1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯的制备和应用

发布日期:2021/12/7 9:34:19

背景及概述^[1]

1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯是一种有机中间体，可由甲基硫脲硫酸盐和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯为原料关环得到。1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯是制备阿伐那非的关键中间体。

制备^[1]

将甲基硫脲硫酸盐(75.2g，0.4mol)加入到质量分数为16％NaOH(250mL，1.18mol)溶液中搅拌30min，然后将乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(103.4g，0.48mol)溶于160mL乙醇并缓慢滴入到反应液中，滴加完成后在室温下反应10h，当有大量白色固体析出，进行抽滤，水洗，真空干燥得到白色固体(84.7g，99.7％)；ESE-MS(m/z)：249[M+H]+、236.9[M+Na]+，经与文献比照，可知为1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯。

应用^[1]

1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯可用于制备阿伐那非，方法如下：

S1、将S1步骤得到的4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(55.6g，0.26mol)加至150mL乙腈中，搅拌25min，向反应液中缓慢滴加135mLPOCl3，滴加完成后，将反应液加热回流6h，然后待反应液稍冷，浓缩反应液并将残液倒入到冰水混合物中搅拌，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH值至中性，当有大量白色固体析出时，进行抽滤，滤饼依次用水(135mL×3)、无水乙醇(30mL×3)进行淋洗，然后经真空干燥得白色固体(47.8g，77％)；ESE-MS(m/z)：232.7[M+H]+；1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ:8.96(s,1H)、4.30(q，J＝7.1Hz,2H)、2.55(s,3H)、1.29(t，J＝7.1Hz,3H)，经与文献比照，可知为4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯；

S2、将3-氯-4-甲氧基苄胺(45.6g，0.27mol)溶于180mL丙酮中，然后加入三乙胺(40.4g，0.4mol)，将S2步骤得到的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(53.3g，0.24mol)溶于250mL丙酮并缓慢滴入到反应液中，并在室温下反应3h，将反应液倒入冰水混合物中，利用乙酸乙酯进行萃取，合并的有机相用10％柠檬酸水溶液(250mL×3)进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸除溶剂，真空干燥得白色固体(86.0g，87.0％)，ESE-MS(m/z)：367.9[M+H]+，经与文献比照，可知为4-[(3-氯-4甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5羧酸乙酯；

S3、将S3步骤得到的4-[(3-氯-4甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5羧酸乙酯(98.0g，0.27mol)溶于300mL甲醇中，控温30℃以下，滴加质量分数为16％的NaOH水溶液(150mL，0.71mol)后，室温反应4.5h，然后减压蒸除甲醇，用浓盐酸调节pH至6，析出大量灰色固体，搅拌1h后进行抽滤、水洗，真空干燥得到灰色粉末(97.7g，94％)，ESE-MS(m/z)：339.5[M-H]-；1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ:8.91(t，J＝6.0Hz,1H)、8.52(s,1H)、7.42(d，J＝2.0Hz,1H)、7.28(dd，J＝8.4,2.1Hz，1H)、7.09(d，J＝8.5Hz，1H)、4.61(d，J＝6.0Hz，2H)、3.82(s,3H)、2.43(s,3H)，经与文献比照，可知为4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸；

S4、室温下，将S4步骤得到的4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸(50.1g，0.15mol)、2-氨甲基嘧啶盐酸盐(26.2g，0.18mol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(28.7g，0.15mol)、1-羟基苯并三唑(22.2g，0.15mol)及三乙胺(18.2，0.18mol)加入到150mLN,N二甲基甲酰胺和300mLN,N二甲基苯胺组成的混合溶液中，升温到60℃，反应7h，将反应液冷却至室温后倒入水中，用乙酸乙酯进行萃取，然后合并有机相，依次用饱和食盐水(300mL×3)、饱和碳酸氢钠溶液(300mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残留物用乙醇打浆2h后抽滤，滤饼用乙醇(150mL×3)淋洗，真空干燥得黄色粉末(54.3g，84.1％)，ESE-MS(m/z)：430.8[M+H]+；1H-NMR(400Hz，DMSO-d6)δ:9.24(t，J＝5.9Hz,1H)、9.17(t，J＝5.8Hz，1H)、8.76(d，J＝4.9Hz，2H)、8.60(s，1H)、7.39(t，J＝4.8Hz，2H)、7.26(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)、7.08(d，J＝8.5Hz，1H)、4.62(d，J＝5.8Hz，2H)、4.56(d，J＝5.9Hz，2H)、3.81(s，3H)，2.44(s，3H)，经与文献比照，可知为4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；

S5、将S5步骤得到的4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(43.1g，0.1mol)溶于300mL冰醋酸中，加热到70℃，然后将30％的双氧水(300mL，2.94mol)滴入到反应液，滴毕，再升温至80℃并反应2h，然后反应液冷却至室温，抽滤，抽滤所得产品用150mL冰醋酸重结晶后，真空干燥得白色粉末(34.1g，73.6％)，ESE-MS(m/z)：461.8[M-H]-，经与文献比照，可知为4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲磺酰基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；

S6、将S6步骤得到的4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲磺酰基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(23.15g，0.05mol)和N,N-二异丙基乙胺(7.74g，0.06mol)加入到300mL异丙醇中，搅拌均匀，然后加入L-脯氨醇(7.58g，0.075mol)，室温反应5h，减压浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯和水进行萃取，有机相依次用饱和食盐水(120mL×3)进行洗涤，用无水硫酸钠进行干燥后得到粗品，粗品用乙腈-水混合液进行重结晶，乙腈与水的体积比为4：1，得白色粉末(21.2g，87.5％)，m.p.:150～152℃；m.p.:150～152℃；ESE-MS(m/z)：483.8、484.8、485.9[M+H]+；IR(KBr)cm-1:3297、2929、2871、1634、1593、1657、1569、1524、1426、1337、1280、1256、1190、1063、801、752、631；1H-NMR(600MHz，DMSO)δ:9.14(d，J＝24.9Hz，1H)、8.74(d，J＝4.9Hz，2H)、8.51(d，J＝6.2Hz，1H)、7.37(t，J＝4.9Hz，2H)、7.26(d，J＝7.1Hz，1H)、7.06(d，J＝8.5Hz，1H)、4.56(d，J＝5.8Hz，2H)、4.49(d，J＝5.9Hz，2H)、4.10(s，1H)、3.80(s，3H)、3.61(d，J＝9.9Hz，2H)、3.54～3.39(m，2H)、2.12～1.66(m，4H)；13C-NMR(600MHz，DMSO)δ:167.43、160.78、159.81、157.30、156.70、156.37、153.35、133.28、129.32、127.67、120.56、119.72、112.68、98.17、61.81、58.85、56.04、47.27、44.85、42.12、27.59、22.58，经与文献比照，可知为(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺，即为阿伐那非。