4-氨基-2-三氟甲基苯腈的制备和应用

背景及概述^[1]

4-氨基-2-三氟甲基苯腈是合成比卡鲁胺的重要中间体。比卡鲁胺(Bicalutamide)，是英国AsrtaZenenca公司开发研制的一种非甾体类抗雄激素药，1995年在英国首次上市，应用于前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等顽症的预防和治疗，具有良好的耐受性，服用后无任何的甾体活性效应，没有明显血管和代谢方面的副作用。

目前前列腺癌在全世界范围内发病率较高，是男性第二大致死的恶性肿瘤。抑制体内雄激素的含量水平，是治疗前列腺癌的常用方法。比卡鲁胺由于其药效强，给药方便，副作用少，因而应用于前列腺癌的治疗并受到人们的广泛关注。

制备^[1-4]

报道一、

1、4-氟-2-三氟甲基溴苯(2)的合成

在装有机械搅拌、温度计的250mL三口瓶中加入309(0.183mol)间氟三氟甲苯、19mL(0.28mL)浓硫酸，冰浴下滴入21mL(0.366mol)冰乙酸，升温至50℃，将36.69(0.128mol)二溴海因在0.5h内分批加入到三口瓶中，反应6h。冷却后，将反应液倒人200g碎冰中，加入65mL饱和亚硫酸钠，搅拌10min，分液，二氯甲烷萃取3次.有机相用饱和碳酸氢钠溶液、水洗至中性，无水硫酸钠干燥。蒸出二氯甲烷，所得粗产品进行减压蒸馏.收集73～76℃馏分，得35.9g(0.148mol)无色液体，收率81％，纯度98％(GC)。

2、4-氟-2-三氟甲基苯甲醛(3)的合成

氮气保护下，在装有温度计、恒压滴液漏斗和磁子的干燥三口瓶中加人3.85g(0.160mol)镁粉、0.08g(0.005mmol)碘、15mL新蒸馏的四氢呋喃。将30g(0.123mol)4-氟-2-三氟甲基溴苯溶于35mL新蒸馏的四氢呋喃中。用恒压滴液漏斗滴入到三口瓶中约10mL。3～5min后，反应液黄褐色褪去，温度上升，反应引发，冰浴冷却，滴入剩余的4-氟-2-三氟甲基溴苯溶液。滴毕，室温反应2h.得到格式试剂。格氏试剂用冰水冷却至15℃，滴人13.47g(0.185mol)Ⅳ，Ⅳ-二甲基甲酰胺，室温反应2h后，加入55mL6mol／L的盐酸，反应0.5h时，二氯甲烷萃取.无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷，得到22.23g(0.116mol)棕色液体，收率94.1％，纯度98％(GC)。

3、4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(4)的合成

在三口瓶中加入19.2g(0.1mol)4一氟一2一三氟甲基苯甲醛、9.9g(0.12mol)乙酸钠、50mL水和50mL二氯甲烷，搅拌下，加入8.4g(0.12mol)盐酸羟胺.室温反应12h，加入饱和碳酸氢钠至pH=7～8，二氯甲烷提取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滴人14.5mL(02mol)二氯亚砜，回流12h，冷却，加入70mL水，二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和碳酸氢钠、水洗至中性，无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷，粗产品用石油醚(b.p.30℃)重结晶，得到14.18g(0.75mol)棕色固体，收率75％，纯度>99％(GC)。

报道二、

步定位溴化：300g间三氟甲基氟苯(1.83mol)、550g浓硫酸(5.61mol)、110g冰醋酸(1.83mol)加入到反应釜中，搅拌升温至20℃，分批加入二溴海因366g(1.28mol)，保温反应，冰解，水洗得2‑溴‑5‑氟‑三氟甲苯380g(1.56mol)，含量95％以上。

第二步格氏化和甲酰化：39g镁屑(1.625mol)、1200mlTHF加入到反应釜中，搅拌升温至20℃，滴加300g2‑溴‑5‑氟‑三氟甲苯(1.23mol)保温滴加DMF117g，反应2小时后加盐酸破坏，蒸去THF，分层得2‑三氟甲基‑4‑氟苯甲醛218g(1.14mol)，含量98％以上。

第三步氰化反应：200g2‑三氟甲基‑4‑氟苯甲醛(1.04mol)、7.1g氯化锌(0.05mol)、80g盐酸羟胺(1.15mol)和400mlHCOOH混合，升温至65℃，保温反应，抽滤，得4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈178g(0.94mol)，纯度98％以上。

报道三、

步定位溴化：将200kg间三氟甲基氟苯、80kg冰乙酸、35kg浓硫酸放入反应锅中，混合搅拌、升温回流，分批加入188kg二溴海因，反应6小时，冰解水洗得4-氟-2-三氟甲基溴苯260kg，含量98％以上；

第二步氰基置换：取250kg喹啉、106kg氰化亚铜在搅拌回流状态下滴加步所得的4-氟-2-三氟甲基溴苯，滴完回流反应20小时，水汽蒸馏出4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈200kg。

报道四、

在装有搅拌装置、温度计和回流冷凝器的100ml三颈烧瓶中，4-氯-2-三氟甲基苄腈10.01g（0.0487mol），喷雾干燥的氟化钾5.53g（0.0953mol）（森田化学公司），加入45毫升二甲基亚砜，并在145摄氏度下反应7小时。将反应混合物冷却至室温，常加入30ml水搅拌后，用40ml乙醚萃取。萃取液用水洗涤，乙醚层用无水硫酸镁干燥后，过滤，蒸发滤液中的乙醚。气相色谱分析，得到8.0g产物，其含有4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈95.5%、4-氟-2-三氟甲基苯甲醛0.1%、4-氟-2-三氟甲基苯甲醛0.03%苯甲酰胺，1.25%的4-氯-2-三氟甲基苯甲腈。

应用^[3]

4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈是合成比卡鲁胺的关键中间体，4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的需求量将急剧上升。4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈合成4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的方法如下：

氨解取代：

报道1、将4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈溶于乙醇中，并通入液氨，密闭升温至120℃反应8小时，得4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品，最后用甲苯精制得成品。液氨与4-氟-2-三氟甲基苯甲腈摩尔比为1.5∶1，乙醇用量为每公斤4-氟-2-三氟甲基苯甲腈3～5升；甲苯用量为每公斤4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈粗品4～8升。

报道2、150g4-氟-2-(三氟甲基)苯甲腈(0.79mol)和300ml氨水加入到高压釜(5～15kg)中，升温至85℃，保温反应，抽滤，乙酸乙酯精制得2‑三氟甲基‑4‑氨基苯腈140g(0.75mol)，纯度大于99％。

参考文献

[1]谢媛,陈宏博,张同斌.比卡鲁胺中间体4-氨基-2-三氟甲基苯腈的合成[J].精细化工中间体,2012,v.42;No.200(05):40-42+47.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2012.05.012.

[2][中国发明,中国发明授权]CN200910247930.62-三氟甲基-4-氨基苯腈的制备方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN200610038428.0一种制备4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的新方法

[4]Jpn.KokaiTokkyoKoho,2001097937,10Apr2001