2,4-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯的制备方法

背景及概述^[1]

2,4-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯是一种有机中间体，可由3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸和梅尔达姆酸为原料通过两步制备得到。2,4-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯可用于制备17α-羟化酶/C17，20-裂合酶的抑制剂。

制备^[1-3]

报道一、

步骤a：向冰浴冷却的3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(189.2g，1.0mol)，梅尔达姆酸(144.1g，1.0mol)和DMAP(135.0g，1.1mol)的DMF(400mL)溶液中加入EDCI(191.7g，1.0mol)。所得的反应物在室温下搅拌过夜。反应用200mL H2O淬灭。将所得混合物在机械搅拌下滴加到H2O(2.0L)中。过滤所得固体并用水充分洗涤至pH7，得到产物(283g，90％收率)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 4.9(bs,1H),3.55(q,2H),3.45-3.25(t,3H),1.75(s,6H),1.4(s,9H).

步骤b：将3-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(100g，317.46mmol)在甲苯(1500mL)中的溶液在100℃下加热4小时。将反应物冷却至室温，减压浓缩，得到粗产物。通过MTBE-研磨纯化得到产物(56g，83％产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 4.1(t,2H),3.5(s,2H),2.6(t,2H),1.55(s,9H).

报道二、

1）中间体C28-1的合成：

将丙二酸环异丙酯（5g,34.72mmol）、N-（叔丁氧羰基）-β-丙氨酸（5.96g,31.57 mmol）和4-二甲氨基吡啶（5.8g,47.36mmol）溶于40毫升的二氯甲烷中，在0℃下慢慢滴 加二环己基碳二亚胺（7.8g,37.88mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液，室温搅拌过夜。过 滤，滤液用柠檬酸（5g,26mmol）的水（100mL）溶液洗两次，再用水（100mL）洗一 次，有机相用无水硫酸钠干燥过滤﹑浓缩后得一黄色固体粗品（11g），可直接用于下一反 应。

2）中间体C28-2的合成：

将C28-1（11g）溶于200mL的甲苯中，在80℃下搅拌过夜，减压浓缩，溶质经柱层析 精制（流动相为甲醇:二氯甲烷=1:100）得一白色固体即2,4-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯（2.5g,33.7%）。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ4.13(t,J=6.0Hz,2H),3.54(s,2H),2.65(t,J=6.0Hz,2H),1.58(s,9H)。

报道三、

中间体3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙酸(I-59a)的制备：

将Boc酸酐(79.61g，0.3647mmol)缓慢加入到冷却的3-氨基丙酸(25g，0.2806mmol)在10％NaOH(250mL)中的溶液中并将所得反应物料在室温下搅拌3小时。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应物料用乙酸乙酯稀释，用柠檬酸中和并分离各层。将有机层用水、盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，用己烷在0℃洗涤并浓缩，得到50g产物(收率94.17％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.1(s，1H)，3.4(t，2H)，2.6(q，2H)，1.4(s，9H).LCMS：90.97％，m/z＝134.0(M+1)

中间体3-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二 烷-5-基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(I-59b)的制备：

在0℃下，将EDCI(59.39g，310.8mmol)加入到搅拌着的3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(I-59a：49g，258.9mmol)、梅尔德拉姆酸(meldrum’sacid)(41.05g，284.8mmol)和DMAP(47.4g，388.5mmol)在DCM(490mL)中的溶液中并将所得反应物料在室温下搅拌过夜。用TLC(10％甲醇的CHCl3溶液)监测反应。将反应物料用5％KHSO4溶液洗涤并分离各层。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到70g产物(收率85.8％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.9(bs，1H)，3.55(q，2H)，3.45-3.25(t，3H)，1.75(s，6H)，1.4(s，9H)

中间体2,4-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯(I-59c)的制备：

在室温下，在氮气氛下，将3-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二烷-5-基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(I-59b：50g，158.57mmol)溶解于乙酸乙酯(500mL)中并将所得反应物料在105℃下加热20小时。用TLC(10％甲醇的DCM溶液)监测反应。将反应物料冷却至室温并减压浓缩，得到粗产物。通过用乙醚洗涤进行纯化，得到28g产物(收率83％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.1(t，2H)，3.5(s，2H)，2.6(t，2H)，1.55(s，9H)

应用^[3]

2,4-二哌啶酮-1-甲酸叔丁酯可用于制备化合物5-乙基-8-氟-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-1-酮，该化合物是一种17α-羟化酶/C17，20-裂合酶的抑制剂。17α-羟化酶/C17，20-裂解酶抑制剂可用于治疗癌症。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201680029546.7 CCR2调节剂

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201310485380.8 具有刺猬通路拮抗剂活性的胺基噻唑-吡啶杂环化合物

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201180044494.8 17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂【公开】/17α-羟化酶/C17,20-裂合酶抑制剂【授权】