(R)-4-氯-3-羟基丁腈的制备和应用

背景及概述^[1]

(R)-4-氯-3-羟基丁腈是一种有机中间体，可由R-环氧氯丙烷和氢氰酸反应制备得到。有文献报道其可用于制备L-肉碱。L-肉碱又称肉毒碱、维生素BT、左卡尼汀，化学名称为β-羟基-γ-三甲铵丁酸，L-肉碱的分子式为C7Hl5NO3，分子量为161.20，是一种白色晶状体或白色透明细粉，带有特殊腥味，容易吸潮。在1905年，俄国科学家以Gulewitsch为首的研究小组首次从肉提取物中发现肉碱。

制备^[1-3]

报道一、

将200g(2.16mol)(R)-环氧氯丙烷、400g水和2g三乙胺一次性加入1000mL 三口瓶中，搅拌混合5min得到混合溶液，在20℃的条件下以每秒1～2滴的速度在上述混合溶液中加入64.4g(2.39mol)液体氢氰酸，20℃条件下继续搅拌反应 10h得到反应液，用50％的硫酸调节所述反应液的pH值至5，减压蒸馏除去水，然后高真空精馏得到239.2g(R) -4-氯-3-羟基丁腈，收率92.56％。比旋度【α】D25＝+16.79°，含量为99.34％。

报道二、

(1)将15.68g(0.142mol)(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇、70ml二氯甲烷投入三口瓶中，搅拌溶解。升温至50℃，加入25.27g(0.156mol)原乙酸三乙酯。反应1h后，终止反应。减压蒸除低沸点物质，得无色液体25.74g，即为环状缩合物中间体。不用纯化，直接用于下步反应。环状缩合物中间体的收率为100％。

(2)将上述(1)制得的25.74g环状缩合物中间体溶于50mL二氯甲烷，加入23.87g(0.156mol)三甲基溴硅烷，反应2h后，向反应体系中加入70ml水，终止反应。体系水层用二氯甲烷萃取两次，合并有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除二氯甲烷，高真空减压蒸馏，收集52℃～53℃/1mmHg馏分，得27.54g无色液体，即溴代物，[α]D25＝-2.19(c 3.23，CHCl3)，收率90％。IR(KBr，liqiud film)：v 3029(m)，2968(m)，1747(s)，1431(m)，1373(s)，1232(s)，1035(s)，931(m)，864(m)，759(m)，601(m)cm-1；1H NMR(400M，CDCl3)δppm：2.10(s，3H，-CH3)，3.57-3.59(dd，2H，-CH2-)，3.73-3.75(dd，2H，-CH2-)，5.11-5.15(q，1H，-CH2CH(OH)CH2-).

(3)将上述制得的20.36g(0.094mol)溴代物、70ml甲醇加入到三口瓶中，升温至80℃后，加入7.44g(0.15mol)NaCN。反应6个小时后，停止反应，搅拌条件下加入40mL的2M HCl，有固体物析出。过滤，得到10.12g氰化物，收率90％。[α]D25＝+6.85(c 3.0，CHCl3)；IR(liqiud film)：v3430(bs)，2961(m)，2933(m)，2257(m)，1416(s)，1306(m)，1086(s)，1055(s)，859(m)，754(m)cm-1；1H NMR(400M，CDCl3)δ[ppm]：3.22(bs，1H，OH)，2.71-2.74(t，2H，-CH2-)，3.64-3.66(d，2H，-CH2-)，4.17-4.23(br，1H，-CH2CH(OH)CH2-).

报道三、

(1)将19.19g(0.174mol)(R)-(-)-氯代甘油、50ml二氯甲烷投入250ml三颈瓶中，冰浴条件下，缓慢滴加22.74g(0.191oml)二氯亚砜。反应1h，加入40ml水，有机层用饱和食盐水洗两次，水层用乙酸乙酯洗两次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得27.23g无色液体。即环状亚磺酸酯中间体，不经纯化，直接用于下步反应，收率100％。

(2)投10g(0.064mol)环状亚磺酸酯、30ml甲醇到100ml三颈瓶中，室温条件下，加入5.21g(0.08mol)KCN，搅拌10min，然后升至50℃，剧烈搅拌12h后。减压浓缩，加入15ml乙酸乙酯，缓慢滴加20％H2SO4溶液。搅拌5h后，加入稀NaCO3溶液洗涤两次，水洗两次，饱和食盐水洗涤一次，水层用乙酸乙酯洗，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥。减压蒸馏收集89-90℃/＜1mmHg馏分，得6.51g无色液体，即氯代丁基腈中间体，其收率为85％。

应用^[1]

L-肉碱是人体内必需的一种类维生素化合物。它在人体内的生理功能有：(1) 参与长链脂肪酸的β氧化，长链脂肪酸首先形成脂肪酰基CoA，然后在肉碱乙酰转移酶I的作用下与L-肉碱生成脂肪酸肉碱被转运到线粒体内进行β氧化；(2)调节线粒体内酰基CoA-CoA之间的比例，线粒体酰基CoA-CoA比例的稳定对能量代谢有重要作用，因为酰基CoA-CoA比例升高对丙酮酸脱氢酶有抑制作用；(3) 捕获酰基生成酰基肉碱，酰基肉碱在酰基肉碱转化酶作用下被运出细胞进入循环系统，通过尿液排除体外；(4)参与膜修复过程中膜磷脂的去酰化-重酰化，有利于膜的及时修复，起到次级抗氧化防御屏障的作用；刺激支链氨基酸的代谢，及时将支链氨基酸的代谢产物支链酮酰基转运到膜外；(5)防止体内氨过量积累产生毒性；(6)还间接参与糖元异生和调节生酮过程，能有效降低运动后血液中乳酸的浓度，参与精子的成熟过程等。L-肉碱具有生物活性，存在于厌氧菌、植物和动物组织中，是一种存在于生物体组织中具有生理活性的物质。而D-肉碱和DL-肉碱则会竞争性地抑制肉碱乙酰转移酶(CAT)和肉碱脂肪酰转移酶 (PTC)的活性，阻碍细胞的脂肪代谢。经过各国安全性实验证明食用L-肉碱是安全的，美国FDA规定ADI值为每天每公斤20mg，成人每日摄入量值为每人1200ml，目前L-肉碱广泛应用于婴幼儿食品、减肥食品运动员食品、中老年人重要营养补充剂中，市场需求量巨大。

(R)-4-氯-3-羟基丁腈制备L-肉碱的方法如下：

将60g(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈和90g盐酸加入250ml 三口瓶中，搅拌后得到混合溶液，缓慢升温至50℃，反应6小时，反应结束后负压蒸馏除水，然后过滤出副产物氯化铵，得到淡黄色透明的液体63.1g，即为 (R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸，收率90.74％。向得到的(R)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸中缓慢加入101g 40％的三甲胺水溶液，升温至30℃，反应12小时，停止反应。反应结束后用盐酸调节反应液pH＝2～3，减压蒸除溶剂水，将所得粗品用甲醇重结晶，再经强酸性阳离子交换树脂(Amberlite IRA-402(OH))纯化脱去氯离子后，再用无水乙醇重结晶，并经真空干燥后得到白色固体产品，为L-肉碱。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910677261.X 一种以R-(-)-环氧氯丙烷为起始原料合成L-肉碱的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201010177670.2 一种以(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇为手性起始原料合成L-肉碱的方法

[3] [中国发明] CN201010177701.4 一种以(R)-(-)-氯代甘油为手性起始原料合成L-肉碱的制备方法