乙烯基溴化镁在有机合成中的应用

背景及概述^[1][2]

乙烯基溴化镁又称格氏试剂，是格林雅试剂的简称，以发现者 V.A.Grginard名字命名。其性质很活泼，易与水，二氧化碳、醇、醛、酮、酯、胺以及环氧化合物等反应，生成各种类型的有机化合物，产率一般均较高，由卤代烷与金属镁在无水乙醚溶液中作用而制得。通式为 RMgX，R是烷基、芳基或别的有机基，X是氯、溴、碘。例如CH₃MgI、C₂H₅MgBr和C₆H₅MgCI(Br)的醚溶液等，是有机合成化学中的重要试剂，在元素有机化合物合成中也有广泛应用。使用时要严格防止与湿空气接触，并注意着火的危险。乙烯基溴化镁是格氏试剂的一种，是有机合成化学中的重要试剂，在元素有机化合物合成中也有广泛应用 。

应用^{[2][3][4][5][6]}

乙烯基溴化镁主要用于有机合成，其应用举例如下：

1. 用于合成丙烯醇类化合物。丙烯醇类化合物由于分子结构中含有双键和羟基两种官能团，可参与氧化、还原、酯化、醚化和加成等多种反应，合成一系列用途广泛的下游产品，在农用化学品、医药、香料以及有机合成等方面具有广泛的用途，具有重要的药用价值和发展前景，倍受研究者的关注。其中含有芳香环和芳香杂环结构的丙烯醇类化合物是合成倍半萜(烯)化合物和三萜系生物碱等萍蓬碱生物碱的重要中间体。此类生物碱具有强心、神经毒性、抗疟、抗菌，抗肿瘤，增强免疫力和抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的作用等功效。该方法先用乙烯基溴化镁格氏试剂和氯化锌溶液制备二乙烯基锌，然后向体系中加入相应的醛类物质，其中R1为(C1~C8)烷基、(C3~C8)环烷基、(C2~C8)环氧基烷基、(C6~C14)芳基、(C7~C20)芳烷基、(C3~C18)-杂芳基)，采用乙烯基化合成烯丙基醇类化合物，具有较大的实施价值和社会经济效益，工艺合理、生产安全可靠、反应收率高、生产成本低，适合规模化工业生产。

2. 制备含不饱和羰基的药物小分子。包括

(1)将D-核糖溶于丙酮，搅拌下滴加浓硫酸，经中和、提纯得化合物1a；

(2)将1a溶于THF溶液，滴加乙烯基溴化镁，反应得到化合物2a；

(3)向2a的CH2Cl2溶液中滴加高碘酸钠，反应制得化合物3a；

(4)向3a的甲醇溶液中加入盐酸羟胺和碳酸氢钠，反应得到化合物3b；

(5)向3b与硅胶的甲醇的悬浮液里滴加氯亚明三水合物，反应得到化合物3c；

(6)将化合物3c溶于二氯甲烷中，加入吡啶并滴加Tf2O，反应得到化合物4a；

(7)4a溶于无水二氯甲烷，回流，加入Et3N反应得到化合物4b；

(8)将4b溶于THF中，加入SmI2，反应得到。

3. 制备抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体。Rucaparib在美国2015年获得“突破性治疗”资格，作为单药治疗BRCA(breast cancer susceptibility gene乳腺癌易感基因突变)的晚期卵巢癌，是首个获得该资格的 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是一类DNA损伤检测酶，在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着关键作用。多项研究表明PARP是治疗肿瘤的良好靶点。制备方法包括下述步骤：化合物S-1与NCS发生反应得到化合物S-2；化合物S-2与乙烯基溴化镁反应得到化合物S-3；化合物S-3与二氯亚砜进行反应，得到化合物S-4；化合物S-4溶于DMF中，然后与三氯氧磷进行反应得到化合物S-5；化合物S-5中加入硝基甲烷，乙酸铵反应得到化合物S-6；化合物S-6和氢气常温下反应得到抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体。本发明避免了硝化反应，降低了生产过程中的安全风险，安全环保；原料易得价格低，有效降低了生产成本；有效缩减了反应路线，省时省力，大大提高反应效率。

4. 制备4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸。4‑氯‑7‑甲氧基吲哚‑2‑硼酸是重要的化学，化工中间体，广泛用于医药及农药领域，尤其在抗肿瘤的新药的合成方面，目前见诸报道的类似物合成路线很少，并且大都反应条件苛刻，收率低，不易纯化，很难工业化。以4‑氯‑1‑甲氧基‑2‑硝基苯为起始原料经乙烯基溴化镁关环，上Boc保护，用丁基锂拔氢上硼酸酯后一锅法水解得到最终产物的路线，使整个过程易于操作，产品易于纯化，避免柱层析，适合工业化，原料成本大大降低。

5. 生产番茄红素代谢物2，6-环番茄红素-1，5-二醇。从乙酸α-萜品酯开始氧化性二羟基化为环已二醇，将环已二醇(氧化裂解为酮醛，使酮醛分子内醛醇缩合为环戊醇，将环戊醇(甲硅烷基化为它的甲硅烷化的衍生物[甲酰基环戊烷，使甲酰基环戊烷用丙酮进行C3-链加长，同时皂化裂解乙酰基，给出环戊基丁烯酮，使环戊基丁烯酮与乙烯基溴化镁反应给出戊二烯醇，将戊二烯醇通过甲硅烷基化的羟基的脱保护而转化为盐，使盐与2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛进行Wittig反应，给出十三碳六烯醛，并使十三碳六烯醛(与(3，7，11-三甲基-十二碳-2，4，6，10-四烯基)三苯基__盐进行Wittig反应，给出所需的式II的2，6-环番茄红素-1，5-二醇。此方法的变体，同样按本发明包括不经过戊二醇而经过另外两种中间体，即戊二烯酸酯和不同的戊二烯醇，将环戊基于烯酮转化为盐。而且，上述所得的代谢物2，6-环番茄红素-1，5-二醇在预防人细胞的癌症生长方面显示活性，并可以相应地应用。

主要参考资料

[1] 化学物质辞典

[2] CN200910068391.X一种丙烯醇类化合物的合成方法

[3] CN201410769207.5一种含不饱和羰基的药物小分子的制备方法

[4] CN201610583176.3一种抗卵巢癌药物Rucaparib关键中间体的制备方法

[5] CN201210331860.44-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成

[6] CN98121387.1番茄红素代谢物的生产