抗肿瘤药物---阿糖胞苷

一、我们先来了解一下阿糖胞苷的研发历史

从自然界生物中发现先导化合物，并通过先导化合物优化成为新药研发的一大途径。比如紫杉醇是从太平洋紫衫中提取的，喜树碱是从我国珙桐科植物喜树的皮及果实中提取得到的，长春新碱是从长春花中分离获得的。海绵也是药物研发的一个重要来源，抗癌药物阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-C）是DNA聚合酶的竞争性抑制剂，可以抑制体内DNA生物合成，最初就是在深海海绵中提取得到的。深海海绵能用阿拉伯糖与胞嘧啶结合生成阿拉伯糖胞嘧啶核苷（简称阿糖胞苷，不是DNA合成的成分），但正常情况下，大多数生物体是利用脱氧核糖与胞嘧啶结合生成脱氧核糖胞嘧啶核苷（简称脱氧胞苷），是DNA合成的重要成分。

从深海海绵中分离获得的先导化合物---天 然阿糖胞苷，存在脂溶性差、生物利用度低、副作用大和半衰期短等问题，且野生收获阿糖胞苷在生态上是不可持续的，人工化学合成是重要的替代手段，同时通过化学修饰可以使其成为更加有效的活性化合物。1959年，加州大学伯克利分校的Richard Walwick、Walden Roberts和Charles Dekker人工合成了结构优化的阿糖胞苷，并报道了其在动物实验中抗白血病活性研究。1969年美国FDA批准阿糖胞苷（商品名为Cytosar-U）用于治疗白血病，随后发现阿糖胞苷对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈癌也有一定的疗效，又被批准为临床抗肿瘤药物。

阿糖胞苷是个海洋类抗癌剂，是海洋类抗癌药物的里程碑之一，也是种以改变核苷结构而发挥抗肿瘤作用的化疗药物。

二、阿糖胞苷是如何发挥抗肿瘤作用的呢？

阿糖胞苷与DNA合成的成分之一脱氧胞苷的结构十分类似，以至于能够以假乱真并入人类DNA，但它不是DNA合成的成分，便会干扰DNA的复制，进而杀死肿瘤细胞。

阿糖胞苷本身是一个前药，无抗肿瘤活性，静脉注射20分钟后，多数患者血中已测不到该药，主要在肝中被脱氨酶脱氨基，形成无细胞毒的代谢产物阿糖尿苷（Ara-U），迅速由尿排出。剩下的少量阿糖胞苷进入细胞内，在脱氧胞核苷激酶（dCK）和核苷二磷酸激酶（NDK）的作用下，依次代谢为阿糖单磷酸胞苷（Ara-CMP）、阿糖二磷酸胞苷（Ara-CDP）和阿糖三磷酸胞苷（Ara-CTP），Ara-CTP方具有抗白血病活性。其主要机理是竞争性抑制DNA多聚酶，并插入到DNA链内而终止DNA的活动，所以，对于快速分裂的癌细胞和骨髓细胞影响。Ara-CTP还可以改变细胞内磷脂和糖蛋白的代谢，而致细胞毒性作用。当用作抗病毒药物时，阿糖胞苷的机理是阻止脱氧胞苷的作用。

三、阿糖胞苷的能治疗哪些肿瘤呢？

(1)对急性髓细胞白血病疗效；

(2)急性淋巴细胞白血病的诱导缓解期及再诱导期；

(3)慢性粒细胞白血病的急变期；

(4)对恶性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、头颈部癌等也有一定疗效。

四、阿糖胞苷的用法有哪些？

(1)小剂量：100-200mg/m^2/次，静滴，或者10mg/m^2/次，皮下注射。一日2次，以7-14天为一疗程。

(2)中剂量：0.5-1.0g/m^2/次，一般需静滴1-3小时，一日2次，以2-6日为一疗程；

(3)大剂量：1.0-3.0g/m^2/次，静滴及疗程同中剂量方案。由于阿糖胞苷的不良反应随剂量增大而加重，有时反而限制了其疗效，现多偏向用中剂量方案；

(4)鞘内注射：用于防治脑膜白血病，剂量为一次25-75mg，联用地塞米松和或甲氨蝶呤，用0.9%氯化钠注射液溶解后使用。 

五、阿糖胞苷有哪些不良反应呢？

六、使用期间和哪些有相互作用呢？

(1)四氢鸟苷和胞苷：可抑制脱氢酶，延长本药血浆半衰期，提高血药浓度，具有增效作用。

(2)柔红霉素、多柔比星、环磷酰胺及亚硝脲类药物：可以对阿糖胞苷具有增效作用。

(3)氟胞嘧啶：阿糖胞苷可以阻止氟胞嘧啶的抗真菌作用，降低氟胞嘧啶的疗效。

(4)应用本药时接种活疫苗（如轮状病毒疫苗），将增加活疫苗感染的风险。因此，接受免疫抑制化疗的患者不能接种活疫苗。

(5)与其他骨髓抑制药合用时，其血液毒性的发生率及严重程度均会增加。

七、温馨小提醒

(1)患者化疗前体温正常，无感染症状。化疗当日进食量应较平时酌减，宜少食多餐、饮食清淡、少吃甜食。

(2)阿糖胞苷综合症多出现于用药后6-12小时，表现为骨痛或肌痛、咽痛、发热、全身不适、皮疹、眼睛发红等表现。可使用氯雷他定、氯苯那敏等抗过敏药物治疗，必要时可用类固醇激素。

(3)类固醇激素滴眼可预防药物诱发的结膜炎。

(4)加强口腔护理以防口腔炎。

(5)告知病人大剂量阿糖胞苷可能有神经毒性，首先表现为眼震，继而发展为共济失调和小脑功能紊乱，要及时告知医生。

(6)要求病人若发生视觉改变、视力模糊或眼痛要告诉医生。

(7)日常须保持口腔卫生清洁，饭后漱口、软毛牙刷刷牙。

(8)定期监测血常规、肝肾功能。

(9)适当加强营养，多补充含优质蛋白质的食物，如鱼、肉、蛋类，纤维素高的饮食如蔬果，少食油腻、辛辣、刺激性的食物。