反式-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法

背景及概述^[1]

反式-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯又叫N-Boc-反式-1,4-环己二胺。反式-1,4-环己二胺作为杂环的结构对称的手性有机胺，广泛应用于医药领域，是重要的医药中间体，对于化学链接起到重要作用。

制备^[1-2]

报道一、

向反应瓶内，投入114.2g反式-1,4-环己二胺(1.0mol)、182.0g二苯甲酮(1.0mol)、3.5g对甲苯磺酸(0.02mol)和1100mL甲苯，升温至60-70℃，缓慢滴加入116.7g原甲酸三甲酯(1.1mol)，加入完毕后，控制温度在65-70℃反应4小时，接着升温回流，边反应边分水促进反应，约7小时后取样无原料剩余，降温，减压浓缩，加入甲醇降温至0℃打浆，过滤，甲醇淋洗，烘干得到N-苯亚甲基-环己烷-1,4-二胺252.8g，收率90.8％，HPLC：98.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.83-7.81(m,2H),7.76-7.72(m,4H),7.39-7.35(m,4H),5.45(s,2H),3.09-3.06(m,1H),2.57-2.54(m,1H),1.87-1.84(m,4H),1.49-1.46(m,4H).

向反应瓶内，投入200g N-苯亚甲基-环己烷-1,4-二胺(0.718mol)、164.6g Boc2O(0.754mol)和1500mL二氯甲烷，均匀搅拌控制温度在20～25℃缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液，保持并调节pH＝10-11。加入完毕，升温至35℃，反应2小时，取样TLC检测几乎无原料剩余，降温至20℃，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤，烘干得到4-二苯基甲基亚胺-1-N-Boc-环已烷248g，收率：91.2％，HPLC：99.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.83-7.81(m,2H),7.76-7.72(m,4H),7.39-7.35(m,4H),4.35(s,1H),3.21-3.18(m,1H),3.07-3.05(m,1H),1.87-1.84(m,4H),1.38(s,9H),1.21-1.18(m,4H).

在氮气保护下，向反应瓶内投入50g 4-二苯基甲基亚胺-1-N-Boc环已烷(0.132mol)、1.88g三氟化硼乙醚溶液(0.10eq)和250mL甲醇混合，滴加结束后升温至40-45℃反应4小时，取样TLC检测无原料剩余。减压蒸干溶剂，加入120mL甲苯和160mL半饱和氯化铵水溶液搅拌，分出甲苯层，水洗，合并得到的水层加入1M氢氧化钠水溶液调pH＝11-12，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸馏溶剂，正庚烷打浆得到N-Boc-反式-1,4-环己二胺23.9g，收率：84.3％，HPLC：99.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3):4.38-4.33(m,1H),3.42-3.36(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.89-1.82(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.42(s,9H),1.19-1.10(m,4H).

报道二、

在0℃下，向含(1r,4r)-环己烷-1,4-二胺(1)(2g，17.54mmol，3.6当量)的MeOH(50mL)的搅拌溶液中添加(Boc)2O(1.1mL，4.91mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC确定反应完成后，将挥发物蒸发，并且将残余物用水稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩，以产生反式-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯 (900mg，产率：86％)。TLC系统：MeOH/DCM(5:95)，Rf值：～0.3(茚三酮染色)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.35(brs,1H),3.39(brs,1H),2.67-2.62(m,1H).2.00-1.98(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.44(s,9H),1.18-1.12(m,4H).

参考文献

[1] [中国发明] CN202110099104.2 一种N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法

[2] CN201980065271.6 作为癌症免疫疗法的新型外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶-1(ENPP1)和干扰素基因刺激物(STING)调节剂的经取代的-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶和1H-吡咯并[2,3-c]吡啶系列