2-氟甲苯的合成与应用

基本特性

2-氟甲苯(2-Fluorotoluene)又名邻甲(基)氟苯、2-甲(基)氟苯，其分子式为C7H7F，分子量为110.13，CAS号为95-52-3，室温下为无色透明液体，熔点-62 ℃，沸点113-114 ℃，其属于易燃类化学品，闪点为8 ℃，受热分解产生有毒氟化物气体，是合成医药、农药等精细化工产品的中间体。

合成方法^[1]

（1） 直接氟化法

因为氟元素是非金属中最为活泼的元素，用氟元素直接对芳香族化合物进行取代会发生剧烈的化学反应，而往往破坏芳环的结构，生成环状或者直链脂肪族化合物。一般氟元素必须在氮气或氩气的稀释下，在极低低温下（如零下78 ℃）通入到芳香族化合物的惰性溶解剂或稀释液中进行反应。

芳香族化合物也可以用氟化试剂(如氟化氢)直接氟化，但氟化反应一般比较复杂，而且直接氟化反应所需的温度较高（如586 ℃），对设备的要求也非常高，反应也难控制，因此限制了该方法的实际应用。

（2） 希曼法（Balz-Schiemann）法

希曼法是制备芳香族氟化物的常用方法。它是以芳香族伯胺为原料通过亚硝酸重氮法使其生成芳胺重氮盐，重氮盐再与HBF4反应生成氟硼酸重氮盐沉淀，然后将该盐过滤干燥脱水，无水的氟硼酸重氮盐被加热分解，生成相应的含氟化物。这种方法的优点在于能够经济地获得各类的氟化芳香化合物，这也是较早使用的工业上生产含氟有机化合物的方法。从反应过程来看，需要经过几步得到，显得比较复杂，在工业上实现生产的话往往需要间歇式生产方式，这也大大降低了生产效率，因而无法进行批量的生产。

（3） 无水氟化氢重氮法

该法是建立在希曼法的基础之上的。就是在无水氟化氢中，以芳香族伯胺为原料通过与亚硝酸钠进行重氮化反应，生成的重氮氟化物不经过分离，直接在无水氟化氢中加热分解，放出氮气，两步反应制得相应的含氟芳香族化合物。该法的优点就是以无水氟化氢替代了氟硼酸，它既作为体系溶剂，又作为反应原料，因而使生产步骤得到简化了，生产成本直接得到降低。同时也保持了高的收率。此外，这个体系中反应生成的重氮盐分解速度比较缓慢，对设计成为工业连续生产工艺有利，与传统的希曼法相比，更适用于大吨位的含氟芳香化合物的工业化生产。不过，该法的缺点在于需要使用大量的无水氟化氢，同时对于耐氟化氢腐蚀的特殊设备材料提出了很高的要求。

（4） 卤素交换法

卤素交换法以碱金属氟化物（比如CsF和KF等）和取代基的芳香化合物发生反应，让氟原子取代其它卤素基团（比如氯）。无机卤化物之间和有机卤化物之间进行卤素交换的反应方法被称作Finkelstein法。它是工业生产中采用较多的合成氟代芳香化合物的方法，也为近年来氟代芳香化合物合成方法中较为活跃的一个领域。卤素交换法是拥有工业化应用价值的主要方法，特点在于原材料价格低、容易获得以及选择性好，而且在反应的过程中能够不使用氟硼酸、氟化氢等剧毒试剂，总的来说相对环保和安全，符合现今医药农药开发的趋势。缺点在于它的反应条件较为苛刻，要求在较高温度和氟化钾过量条件下反应，同时要求以非质子惰性试剂为溶剂，且需在无水条件下进行。

应用

（1）合成2-氟-3-硝基苯甲酸^[2]

2-氟-3-硝基苯甲酸，浅黄色固体，微溶于水，是一个常用的中间体原料，广泛应用于苯磺酰胺噻唑类药物、喹诺酮衍生物、活性生物酶等药物的合成中。目前国内外关于2-氟-3-硝基苯甲酸合成工艺的报道，其主要合成路线如下：以2-氟甲苯为原料，在硫酸/硝酸的条件下直接硝化，得到2-氟-3-硝基甲苯，随后用高锰酸钾或三氧化铬氧化得到目标产物2-氟-3-硝基苯甲酸，总产率在15％左右。该方法中硝酸用量为原料的1.15～1.75当量，硫酸用量为硝酸的40～60％。该方法中关键在于步直接硝化的过程，会出现多种硝化产物，给中间体分离造成了困难，并且整个反应路线，目标产物的收率偏低，极大增加了中间体原料的成本。

（2）合成邻乙酰氨基苯丁酸类化合物^[3]

邻乙酰氨基苯丁酸类化合物（化合物VII）是Exatecan全合成的重要中间体。Exatecan(化合物VI)是一种抗肿瘤剂，是拓扑异构酶I抑制剂喜树碱的合成类似物，该药物相比原有的喜树碱类化合物，增加了其水溶性和抗肿瘤活性，降低了毒性。在临床上用于治疗晚期软组织肉瘤，胰腺癌，食道癌，胃癌，肝癌等。

采用2-氟-甲苯为原料，经过傅克酰基化，羰基还原，硝化，成环，硝基还原保护，羰基还原，氧化，氨基化，脱保护共九步反应可得到邻乙酰氨基苯丁酸类化合物（化合物VII）。

参考文献

[1] 李建秋. 芳香族化合物选择电氟化反应过程中阳极钝化抑制方法的研究[D]. 浙江工业大学, 2014.

[2] [中国发明专利] CN202110281742.6一种2-氟-3-硝基苯甲酸中间体原料的合成方法.

[3] [中国发明专利]CN201910701348.6一种邻乙酰氨基苯丁酸类化合物的制备方法.