莫诺苯宗的质量控制及应用

背景及概述^[1][2]

莫诺苯宗(Monobenzone)，化学名为4-苄氧基苯酚(4-(Benzyloxy)phenol)，莫诺苯宗是一种脱色剂，具有增强皮肤细胞分泌的黑色素的消除速度的作用，研究表明其作用的分子机制可能与酪氨酸酶相关。并且，临床上实验也证明莫诺苯宗能有效地治疗白癜风、色斑及色素沉着等疾病。莫诺苯宗是一种局部使用的脱色剂，用于治疗色素沉着过度，它能阻止皮肤中黑色素的生成，而并不破坏黑色素细胞。

制备^[3]

称取氢醒4.8g，加入苯甲醇20g，搅拌溶解，在120℃条件下，加磷钥酸催化剂1g，在反应过程中，用流量为45 ml/min的空气除去催化剂和反应过程中产生的结晶水。持续搅拌。反应结束后，在反应液中加入20g甲苯和10g水，在80℃左右，生成物氢单节醚即转入甲苯溶剂层，未反应的苯甲醇留在水层(分离除去)。有机层蒸除甲苯，然后加入60 ml 水，冷却，抽滤，干燥得粗品，再用醇水重结晶后得到乳白色结晶8.4g，收率9 2%

应用^[4]

20％的Benoquin Cream适用于最终脱色素广泛的白癜风。20％的Benoquin Cream永久性地局部涂抹褪色正常皮肤周围的白癜风病变播散的患者（超过50％的身体表面积）特发性白癜风。

莫诺苯宗是一种局部使用的脱色剂，用于治疗色素沉着过度，如各种色斑、老年斑、黑色素瘤等，效果很明显。它能分解皮肤中的黑色素，阻止皮肤中黑色素的生成，使皮肤恢复健康的色泽，而并不破坏黑色素细胞，毒性很轻，通常制成软膏或搽剂，已收载美国药典。目前我国还没有用于色斑治疗的药品，用于色斑治疗的化妆品效果甚微，而且有的化妆品加入大量的氢醌和金属汞等有害物质，以达到祛斑美白的效果。将莫诺苯宗开发成祛斑药品或化妆品，效果好，毒性很低，可满足大量患有色斑的黄种人的迫切需求，必将受到国内外市场的欢迎。每支膏剂（药膏或化妆品膏剂）出厂价为80元，每支成本为12元。一年生产规模为300万支，产值达2.4亿元，年获纯利1.2亿元。总投资约需1100万元，当年即可获利。本项成果经用于试用者脸部的色斑和老年斑的试验表明，其属于高效低毒产品。由于莫诺苯宗除开发成药品外，还可开发成化妆品，报批简单，见效快，因此应用前景非常好。但作为一种新药开发，企业还需投入较大的经费支持，才能完成药理和临床试验，从而获得国家新药证书。

质量控制^[5]

1. 性状：本品为乳白色或微黄色、均匀、细腻的O/W型乳膏。符合《中国药典》2005 年版对软膏的要求。

2. 鉴别：取本品适量，相当于500 mg莫诺苯宗至离心瓶中，加入100 ml水，振摇直到乳膏完全分散，离心，轻轻倾出浮在表面的物质，用水洗滤渣，再次离心分离，轻轻倒出水层。将残渣转移到分液漏斗中，加氯仿调整体积约100 ml，振摇，分离氯仿层，用棉纱过滤。将滤液转移至150 ml的烧瓶中，在通风处蒸发回收氯仿，加5 ml嘧啶和3 ml无水醋酸到干燥的残渣中，将烧瓶回流10 min，冷却，然后加100 ml水和6 ml丙酮，将烧瓶密塞，至冰箱中冷却1 h，分离沉淀物于玻璃坩埚，用水洗沉淀物直到没有残留嘧啶的气味，在真空干燥器中，用五氧化二磷干燥沉淀物16 h。测定沉淀物熔点应在110 ～ 113℃ (莫诺苯宗的醋酸盐)。

3. 检查：应符合《中国药典》2005 年版乳膏剂项下各有关规定。

4. 含量测定：色谱条件EclipseXDB - C18(150 mm ×4.6 mm，5 μm)色谱柱，柱温30℃，检测波长292 nm，流动相:乙腈∶水=60∶40，流速为1.0ml/min，进样量10 μl

5. 样品稳定性和刺激性试验

1）光照试验：将本品至于无色玻璃器皿中，置(4500 ±500)Lx强光照射下，于0、1、5 d取样考查性状、融变时限、含量等指标。结果样品各项指标与0 d相比，颜色稍有加深，含量略有降低，表明本品对光敏感，宜避光保存。

2）加速试验：取3批乳膏剂置于(30 ±2)℃、相对湿度(60 ±5)%条件下放置10 d，分别于0、1、5和10d考查性状、含量等，其各项指标与0 d相比均无明显变化。

刺激性试验：取健康成年小鼠10只，雌雄不限，体重(20 ±3)g，分为给药组和空白对照组(空白基质)，刮去背部毛发，将药膏涂于小鼠背部，24 h后观察局部皮肤反应情况。结果未见背部有红肿现象，两组无显著性差异。

由于乳膏中含20%的莫诺苯宗，鉴于莫诺苯宗属于脂溶性药物，因此，应适当减少油相其它组分的用量。硬脂酸与三乙醇胺皂化产物为O/W型乳化剂，十八醇作为辅助乳化剂、润滑剂，可乳化吸收较多水分，甘油作为保湿剂，月桂氮卓酮是一种无色无味的液体，皮肤接触有滑腻感，无刺激、无毒，可使乳膏柔软，易于涂展，也能显著加强药物通过皮肤角质层的速度增大药物在皮肤中浓度，从而更好地发挥其治疗作用，是一种很好的促渗剂。采用水包油型乳膏基质，具有制备工艺简单，设计合理，稳定性好，无刺激性，临床疗效好，值得临床推广应用。

主要参考资料

[1] CN201510675321.6莫诺苯宗在制备药物中的用途

[2] 张爱华, 张悦晗, 陈新菊. RP—HPLC 法测定莫诺苯宗的含量[J]. 药学实践杂志, 2003, 21(6): 350-351.

[3] 孙中矾, 赵全芹, 王德凤, 等. 莫诺苯宗合成的改进[D]. , 1997.

[4] 强效祛斑剂—莫诺苯宗

[5] 于波涛, 康黎. 莫诺苯宗乳膏的制备与质量控制[J]. 西南国防医药, 2009, 19(11): 1114-1116.