香叶木素的药理作用及应用

背景及概述^[1][2]

香叶木素植物中分离得到，主要是由醇提、萃取、层析、色谱层析、结晶等工序完成；也可以从橙皮苷中半合成得到。有研究介绍了一种从薄荷中提取分离香叶木素的方法。该法利用超临界萃取技术萃取，用大孔吸附树脂和逆流色谱技术分离，最后重结晶获得香叶木素产品。另外有研究介绍了一种从瓜蒌皮中分离香叶木素的方法。该方法是利用聚酰胺柱结合半制备高效液相色谱分离纯化香叶木素。还有方法是以橙皮苷为原料，经酸性乙醇溶液水解后精制获得橙皮素，后者在吡啶溶液中加碘脱氢后精制获得香叶木素，是橙皮苷制备木犀草素的一个中间产品。 这些方法所用的原料都不易获得，阻碍了香叶木素生产的规模化。

制备^[1][2]

方法：一种香叶木素的半合成工艺，包括：向地奥司明中加入水和浓硫酸进行水解，抽滤，对滤饼进行水洗，得香叶木素粗品；在香叶木素粗品中加入浓度为50-60%的乙醇，加热回流，过滤，滤液减压浓缩，降温结晶，得香叶木素一次纯品；在香叶木素一次纯品中加入浓度为90-95%的乙醇，加热回流，过滤，滤液减压浓缩，降温结晶，得香叶木素。

该工艺以水为溶剂一步制得香叶木素，合成工艺简单，原料易得，反应条件稳定，操作简便，生产成本较低，产品收率可达60-65%，纯度达到98-99%，可用于香叶木素的大规模生产。合成反应式为： 

药理作用及应用^[3]

抗氧化作用

香叶木素作为天然黄酮类化合物之一，具有强烈的抗氧化作用。邹淑君等证明香叶木素对DPPH·、O2具有一定的清除作用。且随着浓度的增加，清除率呈上升趋势，即呈现量效关系。比较加入香叶木素前后含有1，1- 二苯基-2-三硝基苯肼自由基（DPPH·）的95％乙醇溶液在517 nm 波长下吸光度值的变化，发现加入香叶木素后，溶液吸光度值减小，说明香叶木素与DPPH·的单电子配对，溶液中的DPPH·浓度才降低，证明香叶木素具有清除DPPH·自由基能力，抗氧化活性较强，且活性强于VitC[2]。

抑菌作用

在全球范围内，越来越多的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）在治疗上的选择有限，天然化合物已被证明对MRSA 具有抗菌作用。香叶木素对MRSA 菌株没有直接的抗菌活性，然而，香叶木素显著抑制MRSA 丙酮酸激酶的活性，且呈剂量依赖性，这可能导致ATP的缺乏，影响到细菌射流泵，使香叶木素对MRSA 产生抑菌作用。

抗肿瘤作用

在人类乳腺上皮癌细胞系MCF-7细胞中，香叶木素的处理使细胞中细胞色素P450 1A1（CYP1A1）的活性呈剂量和时间依赖性的增加。通过增加CYP1A1 mRNA 的含量，香叶木素增加了CYP1A1 基因的转录。香叶木素使CYP1A1 基因转录和活性增加，抑制CYP1A1酶活性，从而抑制致癌物的激活。

香叶木素在体外实验能通过激活JNK 细胞凋亡通路抑制MCF-7细胞的增殖及促进细胞凋亡。香叶木素抑制乳腺癌MDA-MB468 和正常乳房MCF-10a 细胞的增殖，发现这种化合物对癌细胞是有选择性的，对正常乳腺细胞有轻微毒性，并且使MDA-MB468 细胞在G1 期阻滞。从传统中药中提取的香叶木素已被发现具有抗癌活性。

神经系统疾病

在tau 蛋白过度磷酸化和认知障碍的阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，口服香叶木素减少脑β 淀粉样蛋白（Aβ）低聚物的水平，增加抑制性糖原合成酶激酶3（GSK-3β）磷酸化，同时选择性地降低γ-secretase 活动、Aβ 变性、tau 蛋白过度磷酸化和体外微胶质细胞的促炎作用。因此，香叶木素被认为具有治疗AD 的作用。

眼科疾病

香叶木素可保护阿霉素（ADR）诱导产生的视网膜细胞损伤，有效地减少ADR 介导的SD 大鼠、人视网膜色素上皮细胞（ARPE-19）的增殖抑制作用，减少细胞凋亡。香叶木素抑制ARPE-19 内ADR 诱导的氧化应激、DNA 损伤和线粒体损伤，减少ROS水平，增加细胞内GDH 水平，明显逆转由ADR 引起的ARPE-19 细胞Bcl-2 蛋白的表达。因此，香叶木素通过抗氧化作用减少DNA 的损伤、降低ARPE-19 细胞氧化应激所致的凋亡而起到对视力的保护作用。

肝脏疾病

在柑橘类水果中，香叶木素具有抗炎和抗氧化作用。在蛙皮素诱导的急性胰腺炎（AP）小鼠模型中，香叶木素的预处理显著降低了血清淀粉酶和脂肪酶的水平，组织学损伤，肿瘤坏死因子（TNF-α）的分泌，白介素（IL）1β、IL-6、髓过氧化物酶（MPO）活性，胰蛋白酶原激活肽（TAP）水平，诱导一氧化氮合酶（iNOS）的表达，激活NF-κB 信号通路。因此，在未来治疗AP 的临床试验中，香叶木素可能成为一种新的治疗药物。在体外，香叶木素清除自由基。因此，通过抗氧化作用抑制NF-κB信号，减少炎性介质和细胞因子，抑制肝细胞凋亡，香叶木素对小鼠的内毒素诱发急性肝衰竭具有保护作用。

肺部疾病

急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种常见的弥漫性肺炎症临床综合征，病死率高，治疗方法有限。由于其抗氧化和抗炎作用，长期以来，香叶木素一直被认为是中草药的活性成分。在人类支气管上皮细胞（HBE）中，转化生长因子-β1（TGF-β1）提高EMT和ROS生成，香叶木素显著抑制TGF-β1诱导增加的细胞迁移和神经钙黏素钙、钙黏蛋白、肌肉肌动蛋白表达的改变。此外，香叶木素抑制TGF-β1 诱导的细胞内ROS 生成、PI3K/Akt 和MAPK通路，下调NOX4，上调SOD、过氧化氢酶表达。证明香叶木素通过抑制ROS 生成和灭活PI3K/Akt和MAPK 通路减轻TGF-β1 诱导的EMT，来减少气道重塑和成纤维化的过程。

香叶木素通过抗炎、抗氧化作用及触发不同的信号通路，减轻肺组织病理学变化，缓解EMT、支气管哮喘、肺损伤等呼吸道疾病。

肾脏疾病

香叶木素预处理减少了急性肾损伤的炎症反应和肾小管细胞凋亡，明显增加了抗氧化蛋白的表达。香叶木素的肾脏保护作用涉及抑制Nf-κB 的表达和线粒体凋亡途径以及激活Nrf2/HO-1 途径。因此，香叶木素可以改善肾缺血/ 再灌注后的肾损伤。

主要参考资料

[1] CN201410257811.X 一种香叶木素的半合成方法

[2] CN201410833046.1 荸荠皮提取分离香叶木素的方法

[3] 香叶木素药理作用研究进展