二氢白屈菜红碱的应用

背景及概述^[1][2]

白屈菜，又名山黄连、土黄连、八步紧、牛金花、小野人血草。始载于《救荒本草》。为罂粟科植物白届菜Che-lidonium majus L.的带花全草。分布于东北、华北及山东、河南、陕西、甘肃、江苏、江西、四川、新疆等省区。野生或栽培。 本品味苦、微辛，性凉。有毒。功能止咳平喘，镇痛，清热解毒。主治慢性支气管炎、百日咳、胃痛、腹痛、泄泻、痢疾、黄疸以及疥、癣、疮肿、稻田皮炎、毒虫咬伤等证。本品内服，以止咳、镇痛为长。用于慢性支气管炎、百日咳之咳嗽，可与甘草煎汤或制成浸膏片内服，也可单用本品制成糖浆服用。

用于胃痛、腹痛、泄泻、痢疾，均可单味煎服，如胃痛泛吐酸水者，可配乌贼骨、浙贝母同用； 同橙皮制成酊剂口服对慢性胃炎、胃溃疡及胃肠道痉挛所引起的脘腹疼痛，均有缓解作用。用治黄疸，可与茵陈蒿、蒲公英等同用，有清热利湿退黄之效。本品用于外证，大多用鲜草捣烂外敷。疥疮、癣疮，亦可制成酊剂外搽； 稻田皮炎还可配黄柏、狼毒熬膏，入樟脑调涂患处。此外，鲜叶捣汁，擦治扁平疣，也有一定疗效。

游离二氢白屈菜红碱晶体不溶于水、微溶于甲醇、易溶于氯仿和二氯甲烷，二氢白屈菜红碱在极性氘代试剂中(如DMSO-d6和MeOD) 会缓慢直接转化为白屈菜红碱； 在低极性氘代试剂(如CD2Cl2) 中，会产生假碱和二聚体中间体，最终被氧化为氧化白屈菜红碱。结构转化原因可能是由于二氢白屈菜红碱中C-6 位对亲核试剂的高度敏感性，在不同溶剂中容易被氧化为不同的产物。

结构

二氢白屈菜红碱3a 在不同溶剂中可能的转化过程

应用^[2][3][4]

二氢白屈菜红碱( 3a) 属于二氢苯并菲啶类生物碱，Scheuer 于1961 年从Fagara semiarticulata 中首次分离得到，由于其在分离过程中未用碱进行处理，因此被认为是天然产物，并以微量成分发现于芸香科植物Xanthoxylum rhetsa，Zanthoxylumbrachyacanthum，Z．veneficum，飞龙掌血木Toddaliaaculeat，紫堇科延胡索Corydalis yanhusuo等药用植物中。二氢白屈菜红碱具有抗HBV、抗菌、抗白血病等生物活性。其应用举例如下：

1. 制备治疗乙型肝炎的药物。

乙型肝炎是严重危害人体健康的病毒性传染病。乙型 肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)属DNA嗜肝病毒科，主要是通过血液制品、母婴和性接触等途径传播，且易转成慢性肝炎，是引发肝硬化、肝癌的主要病因之一。0年代曾经进行试验的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦、齐多夫定，因疗效不佳，毒性反应大，在国外已不再用于治疗乙肝。

近几年开发了多种核苷类药物，对HBV有明显的抑制作用，如拉米夫定(lamivudine)，泛昔洛韦 (famciclovir)，洛布卡韦(lobucavir)，阿地福韦(adefovir)，FTC (二脱氧氟硫代胞嘧啶)，FMAU(氟甲阿糖尿嘧啶)，FDDC(氟二脱氧胞嘧啶)，BMS 200475(环氧羟碳脱氧鸟苷)，这些药物具有下列共同点：均为核苷类的衍生物；分别为胞嘧啶，尿嘧啶，鸟嘧啶或嘌呤化合物，在体外或体内实验中，对HIV、HBV或HCV等病毒有抑制作用。

有研究提供用于治疗乙型肝炎药物组合物，其中含有式(I)化合物二氢白屈菜红碱(dihydrochelerythrine)及可药用载体和/或赋形剂。该化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99％，优选为0.5-90％的本发 明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药 用载体和/或赋形剂。

2. 制备白屈菜红碱醇化物。

其结构如下：

其中，R是氢原子、是烷基、环烷基、链烯基、链炔基、不饱和的单环烃基、芳基或杂环取代基。与白屈菜红碱相比，其醇化物具有更好的化学稳定性和更强的抗植物病原菌活性。与白屈菜红碱的离子性不同，白屈菜红碱醇化物为非离子性脂溶性化合物，容易透过细胞膜并在病原体细胞内积聚到较高的有效浓度，因此白屈菜红碱醇化物较血根碱具有速效性。此外，白屈菜红碱醇化物还具有缓释作用。

在生物体内，白屈菜红碱醇化物是通过缓慢释放抑菌活性成分——白屈菜红碱而发挥抗菌作用的。白屈菜红碱醇化物具备天然药物低毒、低残留和不易产生抗药性的特点，可将其作为白屈菜红碱的替代化合物用于制备抗植物病原菌药物。其制备方法为：将二氢白屈菜红碱和二水氯化铜（CuCl2·H2O）溶于过量脂肪醇中，室温搅拌或加热搅拌反应后生成白屈菜红碱醇化物。

制备^[3]

制备含二氢白屈菜红碱的药物的方法是取岩黄连，干燥，粉碎，用90％乙醇回流提取3次，每次2-3小时，合并醇提液，过滤，减压回收乙醇至无醇味，该提取液悬浮于2％HCl水溶液中，搅拌，过滤；滤液用25％的氨水溶液调pH值至10，用氯仿萃取得氯仿部分；氯仿萃余液再用饱和的10％NaOH溶液调pH至12，用正丁醇萃取得正丁醇部分，氯仿部分用氯仿-甲醇溶解吸附于硅胶上， 室温放置挥干，研碎，经硅胶干柱柱层析，用2∶1的氯仿∶甲醇洗 脱，分为四部分，其中部分用减压柱层析，以15∶1-2∶1的石油醚∶乙酸乙脂梯度洗脱得化合物二氢白屈菜红碱。

主要参考资料

[1] 中医大辞典

[2] 二氢白屈菜红碱在不同溶剂的结构转化研究

[3]  CN200710065709.X 治疗乙型肝炎的药物

[4] CN201210098553.6 白屈菜红碱醇化物及其制备方法和在植物杀菌剂药物中的应用