坦度螺酮的作用机制

概述【1-3】

坦度螺酮属于氮杂螺酮(azapirone)类药物。化学名称为3aα,4β,7β,7aα-6H-2-(4-(4-(2-嘧啶)-1-哌嗪)-丁苯)-4,7-亚甲基-1H-异氮茚基-1,3(2H)-二酮二氢柠檬酸盐[ 3aα,4β,7β,7aα-hexahy-dro-2(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)-4,7-methano-1H-isoindole-1,3(2H)-dione dihydrogencitrate]，商品名:喜得静，坦度螺酮具有明确的抗焦虑作用,同时具有一定的抗抑郁作用,它的作用比BDZ类药物更具有选择性,减少BDZ类药物常见的不良反应。坦度螺酮(tandospirone)能选择性激动边缘系统的5-HT1A受体,基本无镇静、不诱导睡眠、无抗抽搐效应,无肌肉松弛效应,无依赖效应。该药临床上主要用于广泛性焦虑症，如伴发焦虑的高血压患者和伴发焦虑的肠易激综合征患者以及慢性阻塞性肺病(COPD)患者焦虑症状的治疗。

作用机制【1】

坦度螺酮作用于5-HT受体,在脑内与5-HT1A受体选择性结合,主要作用部位集中在情感中枢的海马、杏仁核等大脑边缘系统以及投射5-HT能神经的中缝核。药物通过激动5-HT1A自身受体,调节从中缝核投射至海马的5-HT,抑制行动抑制系统的5-HT效应,发挥抗焦虑作用。BDZ药物主要作用于BDZ受体,该受体除了分布于情感中枢,还分布在大脑皮层、小脑、脊髓及末梢器官等部位,所以BDZ类药物同时具有肌肉松弛、镇静、催眠及影响精神运动功能的作用。与BDZ类药物相比,坦度螺酮的结合部位分布相对集中,所以,可发挥选择性更高的抗焦虑作用。

在大鼠的离体试验中发现,坦度螺酮与5-HT1A受体的亲和力强,半数抑制常数(Ki)为25.0mol,而与其他受体的亲和力弱,见表1;与D2受体结合的Ki>1μmol,α1受体结合的Ki>1μmol。大鼠的体内试验发现,在Vogel型冲击实验中,坦度螺酮呈现强大的抗冲击作用,而且它能抑制嗅球切除大鼠的攻击行为及中缝核被破坏大鼠的攻击行为,证实坦度螺酮具有明确的抗焦虑作用。未发现有肌肉松弛、抗痉挛及抑制自发运动作用。对多巴胺能神经兴奋有较强的抑制作用。另外,由于其对α1受体有部分激动作用及使大鼠大动脉收缩,使被毁脑、脊髓以及神经节被阻断的大鼠血压升高。

表1为坦度螺酮对主要受体的亲和力(Ki,nmol)

另外,坦度螺酮具有抗抑郁作用。抗抑郁作用机制在于长期应用坦度螺酮后,使5-HT1A受体产生显著的向下调节所致,而且,在动物实验中,证实坦度螺酮能抑制中缝核被破坏大鼠的攻击行为等,均提示该药具有抗抑郁作用。

药物动力学【1】

本品口服吸收良好,健康成年人单次口服坦度螺酮20 mg时,达峰时间为0.8 h,达峰浓度为3.2μg·mL- 1,消除T12为1.2 h。较长时间连续服用后,药物在体内无蓄积。药物在体内代谢完全,70%从尿液中排泄,21%从粪便中排泄。在体内的代谢产物为丁烯链的开裂和降冰片烷环及嘧啶环的氢氧化物。

临床应用【3】

1.精神科相关疾病的治疗

广泛性焦虑症又称广泛性焦虑障碍(generalizedanxietydisorder，GAD)，是以持续的缺乏明确对象和具体内容的显著紧张不安，并伴有自主神经功能兴奋、运动性紧张和过分警觉为特征的一种慢性焦虑障碍。目前广泛性焦虑症的主要治疗方法有药物治疗、心理治疗和其他治疗方法，其治疗目标为快速缓解病人的担心、焦虑、紧张和自主神经症状，进而恢复其社会功能，从而提高患者的生活质量。坦度螺酮和文拉法辛在治疗广泛性焦虑症时均有明显疗效，尤其是长期疗效较苯二氮艹卓类药物劳拉西泮好，不良反应轻，无明显依赖性，具有较好的服药依从性，可作为治疗广泛性焦虑的首选药物。坦度螺酮治疗广泛性焦虑障碍有明显疗效，能较好地缓解患者的焦虑症状，并能改善患者的生活质量。

（2）改善伴发焦虑的精神分裂症患者的认知功能

坦度螺酮可选择性作用于海马、杏仁核等大脑边缘系统和中缝核的5－HT1A受体而发挥抗焦虑作用。新近研究也表明:坦度螺酮也能改善精神分裂症患者的认知功能。坦度螺酮是三代氮杂螺酮类抗焦虑药，安全性较好，尤其对精神分裂症后的焦虑有较好的临床疗效，并且对于各种疾病引起的焦虑都有较好的疗效。坦度螺酮如联用抗精神病药物，能使抗精神病药物的用药剂量比单一用药时下降，同时可减少不良反应，提高患者用药的依从性，从而提高治疗效果，预防痊愈后复发。抗精神病药物联用枸橼酸坦度螺酮能有效改善焦虑症状，起效快，改善患者依从性，不良反应少。

（3）治疗焦虑伴抑郁

坦度螺酮激动缝际核群5－羟色胺神经细胞体上的5－HT1A受体，并激动其他突触后膜神经元上的5－HT1A受体，通过激动G蛋白而打开内流K+通道，K+内流，抑制神经元活性;当反复使用时，能向下调节5－HT2A受体(即5－HT2A受体数量下降)，发挥抗抑郁效应。此外，坦度螺酮还激活去甲肾上腺素神经元，通过激动B受体而抗抑郁。坦度螺酮联合抗抑郁剂较单用抗抑郁剂对抑郁症患者伴随的焦虑症状疗效更显著，起效更快，这与国内研究结果相一致。在抑郁症的治疗中，其抗焦虑的作用可能表现在以下两方面:一是大多抑郁症患者同时伴有焦虑情绪，坦度螺酮可以较快缓解患者的焦虑情绪，提高患者对治疗的依从性;二是SSＲIs类药物在应用初期，患者会出现坐立不安、烦躁等焦虑反应，这种反应会随着药物的继续应用在2周左右逐渐得到缓解，在治疗初期联合应用坦度螺酮可以起到预防焦虑症状发作或快速缓解的作用。

坦度螺酮同时具有一定的抗抑郁作用，选择性高，疗效确切，无嗜睡、依赖性、口渴及便秘等抗胆碱能不良反应，与抗抑郁药联合应用能增加疗效，减少不良反应。

2.内科相关疾病的治疗

（1）伴发焦虑的高血压患者

对于原发性高血压并发焦虑状态患者加用枸橼酸坦度螺酮可以提高降压疗效，并可提高患者的生活质量。右佐匹克隆不仅能轻度降低血压，也能改善焦虑症状。应用枸橼酸坦度螺酮也会使血压下降，将二者联合应用结果显示，不论在控制血压和HAMA评分临床效果均明显好于单一用药，值得临床借鉴。

（2）伴发焦虑的肠易激综合征

坦度螺酮可通过高度选择性激动突触后膜的5－HT1A受体，抑制亢进的5－羟色胺能神经活动，从而发挥抗焦虑作用，以及通过下调突触前5－HTlA自身受体密度而起到抗抑郁作用，进而在治疗IBS中与基础治疗起到协同效应。

（3）伴发焦虑的功能性消化不良(FD)

在常规促胃肠动力剂、抑酸药的基础上，加用枸橼酸坦度螺酮可明显抑制胃酸，增加胃肠动力，促进胃排空，改善FD患者抑郁、焦虑、紧张、失眠等症状，保护胃黏膜，缓解腹痛、腹胀、嗳气、呕吐、反酸、恶心、早饱等症状。

（4）治疗慢性阻塞性肺病(COPD)患者焦虑症状

坦度螺酮胶囊可以作为一种安全有效和耐受性良好的抗焦虑药物。

安全性【1】

坦度螺酮引起的不良反应较少,程度较轻。嗜睡的发生率较地西泮低。观察93例服用坦度螺酮的病人,总不良反应发生率为15.1%,其中嗜睡4例,头晕和(或)目眩3例,恶心和(或)呕吐2例,心动过速2例,疲劳不适、心慌、呼吸困难、出汗、口干、头疼、虚弱、感觉不适、肢体麻木、食欲不振、眩晕各1例,等。地西泮组嗜睡15例,头晕和(或)目眩3例,疲劳不适1例,便秘2例。应用坦度螺酮较高剂量时,安全性好,长期应用后,体内无蓄积。

不良反应【2】

1.5-HT1A受体激动效应

（1）损害言语记忆

激动双侧海马突触后膜的5-HT1A受体→激动G蛋白→打开内流K +通道→K +内流→神经元抑制,损害清晰言语记忆。

（2）致失眠

坦度螺酮在杏仁核基底核群能激活γ-氨基丁酸(GABA)神经元突触前膜上的5-HT1A受体,抑制GABA释放,可引起失眠(0.1%～1%)和噩梦(<1%)。

（3）降血压

坦度螺酮激动5-HT受体,有中枢性降血压作用,降血压时扩血管,扩血管可使血浆成分渗入组织间隙,引起浮肿,浮肿压迫神经末梢,可致四肢发麻。

（4）高催乳素血症

坦度螺酮激动5-HT1A受体,从而刺激催乳素分泌。已有坦度螺酮引起男子女性型乳房的报告。

2.抑制单胺氧化酶

坦度螺酮抑制单胺氧化酶,导致单胺代谢受阻,引起单胺(包括5-HT、NE和DA)的突触水平升高,单胺水平升高可引起一系列不良反应。

（1）拟5-HT能效应

当突触5-HT能增加时,可引起锥体外系反应、恶心、厌食和腹泻。

（2）拟NE能效应

当突触NE水平增加时,类似交感神经兴奋,在神经系统可引起失眠、噩梦、头痛(0.1%～1%)、眩晕(0.1%～1%)、头昏和震颤(<1%);在消化系统可引起口干、恶心(0.9%)、厌食(0.7%)、胃胀、腹胀和便秘,在心血管系统可引起心悸、心动过速(0.1%～1%)和多汗(发汗或盗汗);并因代谢增加而引起胸红和灼热感。

3.弱抗DA能效应

坦度螺酮有弱抗DA能效应,服后可出现类帕金森氏病样症状,如果肋间肌肌张力增加,可解释胸闷症状(0.1%～1%)。坦度螺酮联合氟哌啶醇可能加强锥体外系反应。

4.其他

（1）降温

（2）肝、肾功能障碍

①肝功能:服坦度螺酮可能升高天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶(0.1%～1%),升高γ-谷氨酰转肽酶(<1%)、引起黄疸等,故应定期检查肝功能;

②肾功能:服坦度螺酮可能升高尿N-乙酰-B-D-氨基葡萄糖苷酶(>1%)、升高血尿素氮(<1%)。

（3）过敏症状 服坦度螺酮可引起①皮疹、寻麻疹(0.1%～1%)、瘙痒(<1%);②嗜酸性细胞增加(<1%)。

（4）妊娠和哺乳 人类服坦度螺酮的妊娠安全性尚不清楚,哺乳妇女原则上不用坦度螺酮,必用时则不哺乳。

剂量和方法【1】

坦度螺酮一般的治疗剂量为30～60mg·d-1,分3次饭后口服。根据病人的年龄和疾病的严重程度适当增减剂量。剂量可用至120mg·d-1,也未发生严重不良反应。

药动学和药物相互作用【2】

1.体内过程

健康成人单次服坦度螺酮20mg,迅速吸收,不受进食影响,0.8～1.4小时达峰浓度,半衰期1.2～1.4小时,半衰期短的好处是无积蓄作用,坏处是要频繁服用,该药经肝脏代谢,70%的经尿排泄,21%的由粪排泄。

浓效关系。用条件性害怕应激刺激大鼠,然后服坦度螺酮,发现其抗焦虑效应与服药后0.5小时的脑药浓度呈显著正相关,而血药浓度又与脑药浓度呈显著正相关,提示坦度螺酮的抗焦虑效价依赖于血药浓度和脑药浓度。

2.伊曲康唑(itraconazole,抗真菌药)

坦度螺酮和不典型抗精神病药哌罗匹隆(perospirone)主要通过3A4代谢,在所有CYP中,CYP3A4代谢活性最强,伊曲康唑特异性抑制CYP3A 4。 9例健康男性服伊曲康唑200mg/d和坦度螺酮10mg/d5天,再服哌罗匹隆8mg达10小时,发现伊曲康唑显著抑制哌罗匹隆代谢,但不抑制坦度螺酮代谢。

3.钙拮抗剂

坦度螺酮有5-HT受体引起的中枢性降压作用,故能强化钙拮抗剂(包括尼卡地平、氨氯地平和硝苯吡啶)引起的降压作用。

4.西柚汁和西咪替丁

两者均为CYP3A 4抑制剂,理论上能阻断坦度螺酮代谢,增加坦度螺酮血药浓度及其不良反应。

主要参考资料

[1]翁史旻,李华芳,顾牛范.抗焦虑新药坦度螺酮[J].中国新药与临床杂志,2000(05):353-355. 

[2]喻东山.坦度螺酮的精神科应用[J].四川精神卫生,2009,22(01):67-69.
[3]刘会民.坦度螺酮的临床应用进展[J].天津药学,2014,26(04):39-42.