3-氯苯丙酮的应用

背景及概述^[1][2]

3-氯苯丙酮则是合成盐酸安非他酮、达泊西汀及马拉韦罗等药物的关键中间体。盐酸安非他酮是一种抗抑郁药，系弱的神经元对5-羟色胺和甲肾上腺素吸收的阻滞剂，适用于对其他抑郁药疗效不明鲜或不能耐受忧郁的病人，同时盐酸安非他酮还可以用于戒烟、病毒感染或性功能障碍的辅助治疗。

马拉韦罗(maraviroc)是由辉瑞公司研制，2007年8月6日由美国FDA批准上市。马拉韦罗是一种 CCR5受体拮抗剂，CCR5受体是HIV感染的必经途径，因此它可以作为一种广谱抗HIV药物，临床用于与其他抗反转录病毒药物联合用于治疗成人HIV-1感染。

应用^[1]

3’-氯苯丙酮则是合成盐酸安非他酮、达泊西汀及马拉韦罗等药物的关键中间体。

1. 制备3-氯苯丙醇。

3’-氯苯丙醇作为合成达泊西汀的一个重要的中间体，对整个药物的成本、质量均起到关键性作用。关于R-3’-氯苯丙醇的合成报道，主要集中于以3’-氯苯丙酮为原料，经还原剂，合成目标产物。

以四氢呋喃为溶剂，螺硼酯类化合物为催化剂，合成目标化合物，此工艺溶剂和催化剂成本较高。以95%乙醇为溶剂，硼氢化钾为还原剂，成本较低。但合成的产物为混旋物，需要拆分后方可形成目标产物，最终总收率低，导致成本高。以DMSO为溶剂，且手性催化剂不常见成本较高。后处理复杂，能耗较大。以乙二醇二甲醚为溶剂，硼氢化钠为还原剂。溶剂成本较高，且产品为混旋物，需经过拆分。

综上，在R-3’-氯苯丙醇的合成工艺中，普遍存在溶剂和还原剂成本 高、后处理困难、反应进程不易控制、选择性不高、手性纯度不高等缺点。综上，对R-3’-氯苯丙醇的合成工艺研究，开发一条成本较低、处理方便、产品质量 较好的生产工艺，对上述药物的合成及相关疾病的治疗具有重要意义，同时具有很广的市场前景。

采用3-氯苯丙酮合成3'-氯苯丙醇的工艺，具体步骤如下：

1）向95%乙醇依次加入3’-氯苯丙酮、左旋脯氨醇进行搅拌；

2）待反应液完全溶解后进行冷却；

3）将硼氢化钾分批加入反应液中，加入完毕后保温；

4）将反应液加热回流反应后，将反应液减压浓缩；

5）向反应液中加入正己烷，加热，再加入活性炭进行保温脱色；

6）将反应液进行过滤，并将滤饼用500-700ml正己烷淋洗，收集滤液；

7）将滤液进行析晶、过滤，滤饼用300-500ml正己烷淋洗一次，真空干燥，得3'-氯苯丙 醇。

2. 制备一种马拉韦罗中间体。

所述方法包括步骤：

1) 使3-氯苯丙酮和3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)-8-氮杂双环 [3.2.1]辛烷反应得到结构如式5所示的化合物；

2) 使结构如式5所示的化合物与手性助剂(S)-叔丁基亚磺酰胺反应生成结构如式4所示的化合物；

3) 将结构如式4所示的化合物还原得到结构如式3所示的化合物；和

4) 将经结构如式3所示的化合物水解得到的(S)-3-((3-异丙基-5-甲基-4H-1,2, 4-三唑-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-1-苯基丙胺盐酸盐通过碱性溶液处理得到结构如式2所示的化合物；

制备^[3]

方法1：采用间氨基苯丙酮与亚硝酸钠经重氮化、氯化后获得，间氨基苯丙 酮与亚硝酸钠之间的摩尔比为1∶1～1∶1.2，其反应方程式为：

具体操作步骤为：将间氨基苯酮与适量盐酸加入反应釜中，搅拌冷却至0℃，滴加亚硝酸钠的 水溶液，温度控制在0～5℃，用淀粉碘化钾试纸检测过量的亚硝酸存在，在搅拌状态下，将重氮盐溶液加入到已冷却至0℃，预先配制好的氯化亚铜溶液中，得 粗品3’-氯苯丙酮，先用盐酸和水分别洗二次，再用5％碳酸钠溶液清洗，最后 再用清水洗、干燥、减压蒸馏得产品，其收率为60.5％左右，其含量为90％～95％。

方法2：采用对苯丙酮的氯化获得3’-氯苯丙酮，该方法所用到的化学品有： 苯丙酮、三氯化金属盐、溶剂A、氯气Cl2，其中溶剂A为既能溶解苯丙酮又能 混溶三氯化金属盐，其反应方程式为：

其操作步骤如下：

步、在反应釜中加入三氯化金属盐和溶剂A适量，在搅拌状态下滴加苯丙 酮溶液，通入氯气Cl2，在温度为15～70℃的范围内进行色谱跟踪该反应，约6～10 小时停止通氯；

第二步、低温水解；

第三步、水洗分层；

第四步、减压蒸馏得目标粗品；

第五步、在170℃左右温度条件下精馏粗品得含量为99.7％～99.9％的精品；其收率为88％～90％；

主要参考资料

[1] CN201610255249.6.一种马拉韦罗中间体及其制备方法

[2] CN201810278275.X .一种3′-氯苯丙醇合成工艺 

[3] CN200410065482.5.一种制备3’-氯苯丙酮的方法