3-氯苯丙酮的合成方法

概述

安非他酮是一类新型抗抑郁药,而且还能通过阻断神经对多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的摄取而发挥戒烟作用在临床上广泛应用,间氯苯丙酮是合成安非他酮的关键中间体。目前,国内外间氯苯丙酮工业化生产的传统工艺是1,2-二氯乙烷作溶剂,三氯化铝作催化剂,苯丙酮与氯气反应得到间氯苯丙酮,但1,2-二氯乙烷易燃、高毒、且有高致癌性;三氯化铝其蒸气对呼吸道有刺激性而引起支气管炎,并且对皮肤、粘膜具有强烈的刺激作用，且生产时还产生大量的酸性废水，工业化生产十分困难。因此寻求工艺先进,生产成本低，开发间氯苯丙酮的绿色生产工艺势在必行。

专利中报道,在1,2-二氯乙烷作溶剂,无水三氯化铝催化下,苯丙酮和氯气发生氯代反应合成间氯苯丙酮，收率为89%。因该方法在合成时使用了大量1,2-二氯乙烷作反应溶剂，长期接触和使用会对人体造成很大的伤害,药厂已经禁止使用含有二氯乙烷残留的间氯苯丙酮作原料生产抗抑郁药安非他酮。

合成方法

本发明的目的在于克服目前工业上合成间氯苯基丙酮存在成本高、收率低的缺点，提供一种间氯苯基丙酮的绿色合成方法。

为解决上述技术问题,本发明采用以下技术方案:

在装有回流冷凝管、滴液漏斗的反应器中加入镁粉、四氢呋喃(THF),从滴液漏斗中滴加溴乙烷,控制反应液温度40-100℃,使溶液一直保持微沸状态,以利于金属镁在四氢呋喃(THF)的作用下完全反应生成Grignard试剂。在搅拌下,将间氯苯甲腈缓慢滴加到Grignard试剂中,乙基溴化镁与间氯苯甲腈发生亲核加成反应生成中间体Ⅰ,反应3.0-4.0h,反应完毕,冷水浴下滴加3mol/L的盐酸,中间体Ⅰ发生水解反应,反应完成后,分出无机相,有机相经常压蒸馏除去THF,减压蒸馏,得到间氯苯丙酮。