阿司匹林说明书

背景及概述^[1][2]

阿司匹林又名乙酰水杨酸，属于非甾体类抗炎药，最早用于消炎镇痛。后来科学家又发现阿司匹林具有阻止血小板凝集达到抗血栓的作用。随着对阿司匹林研究的不断深入，又发现了许多新用途，例如阿司匹林可以降低心肌梗死和脑卒中死亡率，还可以降低结直肠癌的风险。

制备^[1]

1 酸催化合成阿司匹林

在酸性条件下，由于乙酸酐的羰基氧可以被氢质子化，因此可以增强羰基碳的正电性，有利于水杨酸的羟基氧的进攻，从而加快酰化反应的进行。

1.1 草酸催化合成阿司匹林

草酸是有机二元羧酸，酸性较强。隆金桥等利用草酸作催化剂合成了阿司匹林，实验探讨了酸酐物质的量比、催化剂的用量以及反应温度和反应时间对阿司匹林收率的影响。当酸酐物质的量比为1:3，催化剂用量0.5g，80℃下反应50分钟时，阿司匹林收率达91.5%。此方法相对简单、易操作，草酸不腐蚀设备， 具有一定的应用价值。

1.2 三氟甲磺酸催化合成阿司匹林

三氟甲磺酸是一种很强的有机酸，易溶于水，毒性低。用途广泛，是已知的超强酸之一，广泛用于医药、化工等行业，用量小，酸性强，性质稳定，在很多条件下可以替代传统的硫酸。李玉文等利用其催化合成了阿司匹林，当水杨酸与醋酸物质的量之比为 1:2.0，催化剂用量为水杨酸质量的0.2%，50℃下反应50分钟，阿司匹林收率达 90.4%。此催化剂高效、用量少、经济环保，具有一定的工业化应用前景。

2 碱催化合成阿司匹林

由于碱可以破坏氢键的形成， 因此也可以用于催化合成阿司匹林。

2.1 三乙胺催化合成阿司匹林

三乙胺是一种有机碱，在有机合成中应用较多。管晓渝等利用三乙胺作为催化剂在微波辐射的作用下合成了阿司匹林， 收率为73.2% 。实验考察了物料比、催化剂用量、反应温度、 反应时间和微波功率对实验的影响，确定了反应条件：水杨酸、乙酸酐物料比1:2，三乙胺用量为10%，反应温度和时间分别为 80℃和20分钟，微波功率为 400W。此方法操作相对简单，收率较高，特别是用微波辐射的方法， 相对于传统的加热方法可以使反应速率加快，收率升高， 节约能源， 绿色环保。但是催化剂用量相对较多。

2.2 氢氧化钠催化合成阿司匹林

氢氧化钠俗称烧碱，是一种强碱，化学实验室中的必备品，用途广泛。史兵方等利用固体氢氧化钠为催化剂，超声辐射下快速合成了乙酰水杨酸。经过正交实验， 结果表明：水杨酸、乙酸酐物质的量比为1:2.5，固体氢氧化钠用量为 10%，在160W超声辐射下，40℃条件下反应 8分钟，产率达到 93%。相对于张国升等利用固体氢氧化钾为催化剂以传统方法合成阿司匹林来看， 反应温度降低、 反应速率和产率都有所提高。总而言之， 该实验产率高， 反应速度快， 所用试剂对环境友好，后处理简单，具有很大的开发应用价值。

3 其他催化剂催化合成阿司匹林

3.1 离子液体催化合成阿司匹林

离子液体是一种在室温或接近室温下完全由阴阳离子组成的液态的盐，通常由有机阳离子和无机或有机阴离子组成。离子溶液熔点低、不挥发、具有良好的溶解能力、化学稳定性好。廖芳丽等利用咪唑谷氨酸盐离子液体催化合成了阿司匹林，实验结果表明 70℃下反应 30 分钟，阿司匹林产率达78.2%。王晓丹等也利用氨基酸离子液体催化合成了阿司匹林，分别考察了甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸的硫酸盐离子液体对于合成阿司匹林的催化效率，结果表明谷氨酸硫酸盐离子液体的催化活性，在 70℃条件下反应 30分钟，阿司匹林收率可达 84.8%。两组实验均证明离子液体可重复使用，这样无疑可以节约成本，为工业化生产打下基础。

3.2 酸活化膨润土催化合成阿司匹林

膨润土是以蒙脱石为主要成分的非金属矿产，由于其特殊的结构使其具有良好的离子交换性，也常被用作催化剂使用。王贵全等用盐酸酸化得到的膨润土催化合成了阿司匹林，结果表明，在 85-90℃条件下反应 0.5-1.0小时，阿司匹林收率达90.44%。实验考察了不同浓度的盐酸酸化膨润土后的催化活性以及重复使用催化活性。用于酸化膨润土的盐酸酸性越强，催化活性越高；随着催化剂使用次数的增多，催化活性降低。但是此反应收率较高，有一定的研究价值。

3.3 分子筛催化合成阿司匹林

分子筛是一种人工合成的具有筛选分子作用的水合硅铝酸盐或天然沸石， 它吸附能力强、耐高温、比表面积大，大部分分子筛表面具有较强的酸中心， 因此可以作为优良的催化剂进行使用。刘鸿在微波辐射条件下，利用 3A°分子筛作为催化剂合成了阿司匹林，实验结果表明，当分子筛为水杨酸质量的5%， 200W微波辐射下反应 25分钟，阿司匹林收率达 95.1%。此反应收率高，且催化剂回收重复催化效果良好， 有一定的工业应用价值。

药理毒理^[2]

本品在小肠上部可吸收大部分。但肠溶片剂吸收慢。阿司匹林的蛋白结合率低，但水解后的水杨酸盐蛋白结合率为65%～90%。血药浓度高时结合率相应地降低。肾功能不全及妊娠时结合率也低。t1/2为15～20分钟；水杨酸盐的t1/2长短取决于剂量的大小和尿pH值，一次服小剂量时约为2～3小时；大剂量时可20小时以上，反复用药时可达5～18小时。本品在胃肠道、肝及血液内大部分很快水解为水杨酸盐，然后在肝脏代谢。代谢物主要为水杨尿酸(salicyluricacid)及葡萄醛酸结合物，小部分氧化为龙胆酸(gentisicacid)。一次服药后1～2小时达血药峰值。镇痛、解热时血药浓度为25～50g/ml；抗风湿、抗炎时为150～300g/ml。血药浓度达稳定状态所需的时间随每日剂量而增加，在大剂量用药(如抗风湿)时一般需7天，但需2～3周或更长时间以达到疗效。

长期大剂量用药的患者，因药物主要代谢途径已经饱和，剂量微增即可导致血药浓度较大的改变。本品以结合的代谢物和游离的水杨酸从肾脏排泄。服用量较大时，未经代谢的水杨酸的排泄增多。个体间可有很大的判别。尿的pH值对排泄速度有影响，在碱性尿中排泄速度加快，而且游离的水杨酸量增多，在酸性尿中则相反。

药代动力学^[2]

1.与其他非甾体抗炎镇痛药同用时疗效并不加强，因为本品可以降低其他非甾体抗炎药的生物利用度。再则胃肠道副作用(包括溃疡和出血)却增加；此外，由于对血小板聚集的抑制作用加强，还可增加其他部位出血的危险。本品与对乙酰氨基酚长期大量同用有引起肾脏病变包括肾乳头坏死、肾癌或膀胱癌的可能。

2.与任何可引起低凝血酶原血症、血小板减少、血小板聚集功能降低或胃肠道溃疡出血的药物同用时，可有加重凝血障碍及引起出血的危险。

3.与抗凝药(双香豆素、肝素等)、溶栓药(链激酶、尿激酶)同用，可增加出血的危险。

4.尿碱化药(碳酸氢钠等)、抗酸药(长期大量应用)可增加本品自尿中排泄，使血药浓度下降。但当本品血药浓度已达稳定状态而停用碱性药物，又可使本品血药浓度升高到毒性水平。碳酸酐酶抑制药可使尿碱化，但可引起代谢性酸中毒，不仅能使血药浓度降低，而且使本品透入脑组织中的量增多，从而增加毒性反应。

5.尿酸化药可减低本品的排泄，使其血药浓度升。本品血药浓度已达稳定状态的患者加用尿酸化药后可能导致本品血药浓度升高，毒性反应增加。

6.糖皮质激素(简称激素)可增加水杨酸盐的排泄，同用时为了维持本品的血药浓度，必要时应增加本品的剂量。本品与激素长期同用。尤其是大量应用时，有增加胃肠溃疡和出血的危险性。为此，目前临床上不主张将此二种药物同时应用。

7.胰岛素或口服降糖药物的降糖效果可因与本品同用而加强和加速。

8.与甲氨蝶呤(MTX)同用时，可减少甲氨蝶呤与蛋白的结合，减少其从肾脏的排泄，使血药浓度升高而增加毒性反应。

9.丙磺舒或磺吡酮(sulfinpyrazone)的排尿酸作用，可因同时应用本品而降低；当水杨酸盐的血药浓度50μg/ml时即明显降低，〉100～150μg/ml时更甚。此外，丙磺舒可降低水杨酸盐自肾脏的清除率，从而使后者的血药浓度升高。

临床应用和适应症^[2]

本品为抗血小板聚集药物。抗血栓：本品对血小板聚集有抑制作用，可防止血栓形成，临床用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗死、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。

用法用量^[2]

成人常用量,口服。一日75-160mg，每日1次，或遵医嘱。

不良反应^[2]

一般很少引起不良反应。

（1）较常见的有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛（由于本品对胃粘膜的直接刺激引起）等胃肠道反应（发生率3%～9%），停药后多可消失。长期或大剂量服用可有胃肠道出血或溃疡。

（2）中枢神经：出现可逆性耳鸣、听力下降，多在服用一定疗程，血药浓度达200～300 mg/L后出现。

（3）过敏反应：出现于0.2%的病人，表现为哮喘、荨麻疹、血管神经性水肿或休克。多为易感者，服药后迅速出现呼吸困难，严重者可致死亡，称为阿司匹林哮喘。有的是阿司匹林过敏、哮喘和鼻息肉三联症，往往与遗传和环境因素有关。

（4）肝、肾功能损害，与剂量大小有关，尤其是剂量过大使血药浓度达250mg/ml时易发生。损害均是可逆性的，停药后可恢复。但有引起肾乳头坏死的报道。

药物相互作用^[2]

（1）与其他非甾体抗炎镇痛药同用时疗效并不加强，因为本品可以降低其他非甾体抗炎药的生物利用度。再则胃肠道副作用（包括溃疡和出血）却增加；此外，由于对血小板聚集的抑制作用加强，还可增加其他部位出血的危险。本品与对乙酰氨基酚长期大量同用有引起肾脏病变包括肾乳头坏死、肾癌或膀胱癌的可能。

（2）与任何可引起低凝血酶原血症、血小板减少、血小板聚集功能降低或胃肠道溃疡出血的药物同用时，可有加重凝血障碍及引起出血的危险。

（3）与抗凝药（双香豆素、肝素等）、溶栓药（链激酶、尿激酶）同用，可增加出血的危险。

（4）尿碱化药（碳酸氢钠等）、抗酸药（长期大量应用）可增加本品自尿中排泄，使血药浓度下降。但当本品血药浓度已达稳定状态而停用碱性药物，又可使本品血药浓度升高到毒性水平。碳酸酐酶抑制药可使尿碱化，但可引起代谢性酸中毒，不仅能使血药浓度降低，而且使本品透入脑组织中的量增多，从而增加毒性反应。

（5）尿酸化药可减低本品的排泄，使其血药浓度升。本品血药浓度已达稳定状态的患者加用尿酸化药后可能导致本品血药浓度升高，毒性反应增加。

（6）糖皮质激素（简称激素）可增加水杨酸盐的排泄，同用时为了维持本品的血药浓度，必要时应增加本品的剂量。本品与激素长期同用。尤其？？？大量应用时，有增加胃肠溃疡和出血的危险性。为此，目前临床上不主张将此二种药物同时应用。

（7）胰岛素或口服降糖药物的降糖效果可因与本品同用而加强和加速。

（8）与甲氨蝶呤（MTX）同用时，可减少甲氨蝶呤与蛋白的结合，减少其从肾脏的排泄，使血药浓度升高而增加毒性反应。

（9）丙磺舒或磺吡酮（sulfinpyrazone）的排尿酸作用，可因同时应用本品而降低；当水杨酸盐的血药浓度＞50mg/ml时即明显降低，＞100～150mg/ml时更甚。此外，丙磺舒可降低水杨酸盐自肾脏的清除率，从而使后者的血药浓度升高。

注意事项^[2]

1.交叉过敏反应。对本品过敏时也可能对另一种水杨酸类药或另一种非水杨酸类的非甾体抗炎药过敏。但非绝对。必须警惕交叉过敏的可能性。

2.对诊断的干扰：

①长期每日用量超过2.4g时，硫酸铜尿糖试验可出现假阳性。葡萄糖酶尿糖试验可出现假阴性；

②可干扰尿酮体试验；

③当血药浓度超过130mg/ml时，用比色法测定血尿酸可得假性高值，但用尿酸酶法则不受影响；

④用荧光法测定尿5-羟吲哚醋酸（5-HIAA）时可受本品干扰；⑤尿香草基杏仁酸（VMA）的测定，由于所用方法不同，结果可高可低；

⑥由于本品抑制血小板聚集，可使出血时间延长。剂量小到40mg/日也会影响血小板功能，但是临床上尚未见小剂量（＜150mg/日）引起出血的报道；

⑦肝功能试验，当血药浓度＞250mg/ml时，丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶及血清碱性磷酸酶可有异常改变，剂量减少时可恢复正常；

⑧大剂量应用，尤其是血药浓度＞300mg/ml时凝血酶原时间可延长；

⑨每天用量超过5g时血清胆固醇低；

⑩由于本品作用于肾小管，使钾排泄增多，可导致血钾降低；大剂量应用本品时，用放射免疫法测定血清甲状腺素（T4）及三碘甲状腺素（T3）可得较低结果；由于本品与酚磺酞在肾小管竞争性排泄，而使酚磺酞排泄减少（即PSP排泄试验）

3.长期大量用药时应定期检查红细胞压积、肝功能及血清水杨酸含量。

孕妇及哺乳期妇女用药^[2]

本品易于通过胎盘。动物试验在妊娠头3个月应用本品可致畸胎，如脊椎裂、头颅裂、面部裂、腿部畸形，以及中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全。在人类也有报道在应用本品后发生胎儿缺陷者。此外，在妊娠后3个月长期大量应用本品可使妊娠期延长，有增加过期产综合征及产前出血的危险。在妊娠的最后2周应用，可增加胎儿出血或新生儿出血的危险，在妊娠晚期长期用药也有可能使胎儿动脉导管收缩或早期闭锁，导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭。

本品可在乳汗中排泄，哺乳期妇女口服650mg，5～8小时后乳汁中药物浓度可达173～483mg/ml。故长期大剂量用药时婴儿有可能产生不良反应。老年患者由于肾功能下降服用本品易出现毒性反应。

药物过量^[2]

过量中毒表现：

①轻度，即水杨酸反应（Salicylism），多见于风湿病用本品治疗者，表现为头痛、头晕、耳鸣、耳聋、恶心、呕吐、腹泻、嗜睡、精神紊乱，多汗、呼吸深快、烦渴、手足不自主运动（多见于老年人）及视力障碍等；

②重度，可出现血尿、抽搐、幻觉、重症精神紊乱，呼吸困难及无名热等；儿童患者精神及呼吸障碍更明显。

主要参考资料

[1]谢文娜,裘兰兰.阿司匹林的合成综述[J].化工管理,2018(27):16-17.

[2] 阿司匹林肠溶片说明书