美喹多司的制备

背景及概述[1][2]

美喹多司是辉瑞公司开发生产的一种合成抗菌药，密度1.4±0.1 g/cm3，沸点491.4±55.0 °C at 760 mmHg，闪点251.0±31.5 °C，折射率1.641，蒸气压.0±1.3 mmHg at 25°C。美喹多司是制备痢菌净的原料药。痢菌净(Maquind0x)又名乙酰甲喹，是治疗严重危害畜禽肠道感染的首选药。目前临床上痢菌净的产品主要有粉剂、预混剂、注射液等。

由于其毒性导致动物对该药具备一定的敏感性，近年来在兽医临床上由于服用不当导致畜禽中毒的事件屡屡发生，同时该药 内服易吸收，分布于全身各组织，体内消失快，血液半衰期很短(T_1/2 为2h)，限制了其在临床上的使用。乙酰甲喹(Mequind0x，MEQ)是是我国白行研制的一类广谱抗菌药，对许多G+、G‑均具有 良好的效果，其抗菌机理为抑制菌体的脱氧核糖核酸(DNA)合成，对多数细菌具有较强的抑制作用，对革兰氏阴性菌作用更强，对密螺旋体也有效， 对猪痢疾、仔猪下痢有效，对仔猪黄、白痢有效，尤对密螺旋体所致猪血痢有独特疗效，且复发率低，安全性好。乙酰甲喹内服吸收性良好，有一定促生长作用，但是当使用剂量高于临床治疗量3～5倍时、或长时间应用会引起不良反应，甚至死亡，而且该药具有一定的残留毒性，该药物的残留对人类具有潜在的致癌性和产生抗药性的可能，国际上大多数国家将其列为限用药物，因此对其的检测也迅速成为国内外研究的热点。

结构

制备^[1]

美喹多司合成方法如下：以2-硝基苯胺为起始原料，经次氯酸钠氧化环合，再与4-羟基丁酮缩合，合成了美喹多司：

步骤1：氨-甲醇的制备：称取20.0g氧化钙，加入到200mL甲醇中，室温放置24h，滤去氧化钙，得无水甲醇，备用。将i00.0g氢氧化钠加入到1L三颈瓶中，小心滴入氨水，缓缓加热，控制氨气平稳释放，将生成的氨气经氧化钙干燥塔干燥后通人到上述无水甲醇中，至饱和，得氨氮-甲醇溶液。

步骤2：苯唑呋喃-l-氧化物(3)的制备。 将18.4g(0.133mol)2一硝基苯胺(2)与0.42g(0.0013mol)溴化四丁基铵溶于80mL甲苯，加25.3g(0.226mol)50 氢氧化钾溶液，控制温度在l5～ 20℃ ，在lh 内加入110.0g(0.185mol)12.5 次氯酸钠溶液，加毕，保持此温度反应3h，弃去水相，得苯唑呋喃-l-氧化物的的甲苯溶液，减压回收甲苯，得17.4g苯唑呋喃-l-氧化物粉末.收率为96 。以无水乙醇重结晶，得浅黄色结晶，mp：68～70℃ 。

步骤3：2-羟甲基-3-甲基喹嗯啉-1，4-二-N-氧化物(i)的合成。将27.2g(0.20mol)苯唑呋喃一1一氧化物(3)加入到250mL四颈瓶中，搅拌下加入200mL氨一甲醇溶液，控制温度在20～30℃ 滴加20g(0.23mol)4-羟基丁酮(4)，保持此温度搅拌反应1h，冷却至0℃ ，搅拌0.5h，过滤不溶物，以甲醇重结晶，得15.0g 2-羟甲基-3-甲基喹嗯啉-1，4-二-N-氧化物褐色结晶，收率36％。

主要参考资料

[1] 孙晋瑞, 马新成, 崔新强. 美喹多司的合成[J]. 齐鲁药事, 2007, 26(8): 489-490.

[2] 侯美如，高俊峰，冯万宇，徐 馨，周庆民.高含量痢茵净溶液的制备.中国兽医杂志，2016