非马沙坦的作用机制

背景及概述^【1】

非马沙坦（cas:247257-48-3）为韩国保宁制药株式会开发，化学名：2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮，英文名为 Fimasartan分子式为 C27H31N7OS。作为最新一代的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，非马沙坦在多种高血压类型中表现出快速和有效的抗高血压效果，相对于氯沙坦及奥美沙坦酯等其他沙坦药物有着更高效的降压效果。非马沙坦对心肾功能长期服用对心肾功能有较好的保护作用。

药理学研究表明：非马沙坦在人体肠胃道和血浆中可以竞争性的切断血管紧张素Ⅱ与 AT1 受体的结合，进而降低血压。在高血压大鼠、肾源性高血压犬动物模型中进行的实验表明，0.3-1.2mg/d 的剂量范围内，非马沙坦降压作用随剂量的增加而增强。非马沙坦与 AT1 受体的亲和力比 AT2 强 1 万倍，非马沙坦比奥美沙坦在降低心脏舒张压方面更有效。

临床试验表明：与目前临床常用的沙坦类降压药物相比，非马沙坦安全性更高、耐受性更好。在一项包括 564 人的试验中，将病人随机分为非马沙坦组、奥美沙坦组、安慰剂组，非马沙坦剂量为每日 12mg。奥美沙坦为 20mg，观察 8周。结果表明与安慰剂组相比，非马沙坦和奥美沙坦均显著地降低收缩压和舒张压。与氯沙坦对照的双盲实验中：非马沙坦每日 12mg，氯沙坦每日 50mg，每组84 人，试验进行 8 周，实验结果显示非马沙坦降压效果明显优于氯沙坦，且非马沙坦组副作用比氯沙坦组更低。除此非马沙坦的不良反应发生率少，对心肾功能无不良影响，与 ACEI 药物相比不会引起刺激性干咳。

非马沙坦由韩国保宁制药株式会开发并于2011年首先在韩国上市，2013年在美国、澳大利亚、俄罗斯上市。2014年哈尔滨誉衡药业股份有限公司与韩国保宁制药签订《许可及供货协议》，采用专利授权、原料进口合作模式，以推进非马沙坦在中国大陆市场的销售。据著名药物情报机构Thomson Reuters Pharma预测，该药2020全球销售额有望超过10亿美元。2018年4月非马沙坦化合物核心专利（WO09955681）即将保护期满。

作用机制^【2】

血管紧张素Ⅱ受体共有4种亚型，分别是 AT1 、AT2 、AT3 和 AT4 ，其中 AT1 和 AT2受体在人体血压的调节过程中发挥着重要作用。AT1 受体是由 359 个氨基酸组成的拥有7个跨膜片段的蛋白质，与人体血压的调节过程密切相关。血管紧张素Ⅱ与 AT1 受体在血管平滑肌细胞表面结合时，会促使血管壁收缩， 进而引起血压升高。选择性 AT1 受体拮抗剂可以有效地降低血压。AT2受体的生理作用目前尚不完全清楚， 原因是 AT2受体在健康成人体内的表达水平较低，仅存在于脑、卵巢、肾脏等特定组织中。但是在胎儿生长初期，AT2 受体却是主要的血管紧张素受体， 在胚胎发育中发挥着重要作用。激动AT2 受体可产生降低血压、抑制细胞增殖、引起细胞程序性死亡、细胞重塑、轴突再生等生理作用；拮抗 AT2受体可以有效地保护神经细胞、肾细胞以及心肌梗死后的心肌细胞。 非马沙坦是氯沙坦的衍生物， 由氯沙坦咪唑环用嘧啶 -4 （ 3H ）- 酮环取代而来，非马沙坦对 AT1 受体呈非竞争性拮抗，对AT1 受体的亲和力较氯沙坦高 600 倍 [4] 。因此表现出良好的降压作用。

药动学^【2】

口服给药后非马沙坦吸收迅速。 食物对于非马沙坦的吸收无明显影响 [5] 。 在 16 例韩国男性志愿者中进行的一项随机单剂量开放研究中，将患者随机分配至静脉注射非马沙坦 （ 30 mg ） 组或口服非马沙坦 （ 60 mg ） 组， 发现静脉注射组和口服给药组的 c max 分别为 683 ng · mL -1 和 62.4 ng ·mL -1 ， AUC 分别为 782.3 ng · h · mL -1 和 291.1 ng · h ·mL -1 ， t max 分别为 1.0 h 和 3.0 h ， t 1/2 分别为 5.5 h 和5.8 h ， V d 为 42.4 L 和 403.3 L ， CL 分别为 39.1 L · h -1和 331.3 L · h -1 ， 绝对生物利用度为 18.6% 。非马沙坦主要通过细胞色素 P450 （ CYP ） 3A代谢， 其他 CYP 和尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶（ UDP - glucuronosyl transferase ， UGT ） 代 谢 仅 占20% 。 单加氧反应为主要代谢途径， 形成非马沙坦S- 位氧化产物和 N- 葡糖苷酸产物。 给药后 24 h ，主要通过粪便和胆汁消除， 尿液消除途径小于3% 。

与健康志愿者比较， 轻度肝功能损伤时， c max和 AUC 分别增加 0.8 倍和 1.1 倍， 中度肝功能损伤时分别增加 6.6 倍和 5.0 倍， 因此非马沙坦可用于轻度肝功能损伤的患者， 但不能用于中、 重度肝功能损伤的患者。 尽管肾脏消除途径小于 3% ，但研究表明与健康志愿者比较， 在肾小球滤过率 <30 mL · min -1 · 1.73 m -2 的肾功能损伤患者中， 口服非马沙坦的 c max 和 AUC 分别增加 1.87 倍和 1.73 倍。相互作用 非马沙坦与氨氯地平和氢氯噻嗪之间无明显相互作用， 然而当与利福平联用时非马沙坦的 c max 和 AUC 分别增加 10.3 倍和 4.6 倍。非马沙坦可升高阿托伐他汀的血药浓度。 酮康唑为一种 CYP3A4 抑制剂， 与非马沙坦单独应用相比， 两者联合应用时可使非马沙坦的 AUC 增加 2倍。 在健康志愿者中研究表明非马沙坦与地高辛联用时， 地高辛的药动学不受影响。当非马沙坦与华法林联用时， 华法林的药动学和药效学也不受影响

安全性

在 LEE 等 [18] 进行的 Ⅱ 期试验中， 最常见的不良反应表现为头痛 （ 9.8% ）、 头晕（ 4.4% ），未出现严重不良反应。 在 LEE 等 [21] 进行的 Ⅲ 期试验中， 非马沙坦组不良反应发生率为 7.8% ， 氯沙坦组不良反应发生率为 10.4% ， 常见的不良反应也为眩晕和头痛。 在 PARK 等 [20] 进行的为期 2 个月的试验中， 与非马沙坦相关的不良反应发生率为2.35% ， 最常见的不良反应为眩晕 （ 1.55% ） 和头痛 （ 0.52% ）。

注意

非马沙坦为一新型血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗药， 为氯沙坦的衍生物。 非马沙坦主要经粪便和胆汁排泄， 用药 24 h 后尿液排泄量少于 3% 。 非马沙坦主要经 CYP3A 代谢， 与氢氯噻嗪、 地高辛、氨氯地平和华法林合用时无相互影响。 临床试验表明非马沙坦具有良好的降压作用， 其疗效优于氯沙坦和缬沙坦。 非马沙坦可用于轻度肝功能损伤的患者， 但不能用于中、 重度肝功能损伤的患者。 非马沙坦的上市为高血压的治疗提供了一新的治疗手段， 但由于非马沙坦刚上市不久， 关于其疗效和安全性方面的资料尚不充分， 因此亟待开展更广泛的研究。

合成路线^【1】

专利 PCT/KR95/00121 中的合成路线以戊脒为起始原料，与乙酰丁二酸二乙酯关环合成 2-正丁基-5-乙氧基羰基甲基-4-羟基-6-甲基嘧啶（化合物 1），化合物 1与 4-[2’-三苯基-5-四唑基]苯基-苄基溴进行 N-烷基取代反应，得 2-正丁基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-3-[[2'-（N-三苯基甲基-5-四唑基）-4-联苯基]甲基]4-嘧啶酮（化合物 2），化合物 2 经水解后得 2-正丁基-5-乙酸-6-甲基-3-[[2'-（N-三苯基甲基-5-四唑基）-4-联苯基]甲基]4-嘧啶酮（化合物 3），化合物 3 在 DCC 催化作用下与盐酸二甲胺发生酰胺化反应生成 2-正丁基-5-二甲基氨基羰基甲基-6-甲基-3-[[2'-（N-三苯基甲基-5-四唑基）-4-联苯基]甲基]4-嘧啶酮（化合物 4），化合物 4 再与劳森试剂进行硫代羰基化反应得 2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2'-（N-三苯基甲基-5-四唑基）-4-联苯基]甲基]4-嘧啶酮（化合物 5），化合物 5 经去保护基反应得非马沙坦。该合成路线如图 2.1.1 所示。

参考文献

[1]吕秀生. 非马沙坦合成工艺的研究[D].济南大学,2016.

[2]尹贻虎,窦春水,薛玉涛,姚庆强.一种新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂非马沙坦[J].食品与药品,2017,19(02):155-158.