戈舍瑞林的应用

背景及概述^[1][2]

前列腺癌在欧美是男性癌死亡的主要原因之一。发病率随年龄增长，前列腺癌发病有明显的地区和种族差异，据统计中国人最低，欧洲人最高，非洲和以色列居间，我国及日本等国家为前列腺癌低发地区，因此有人认为东方人癌细胞生长比西方人缓慢，临床病例较少。另外前列腺癌与环境亦有关系。乳腺癌是人类最常见的一种恶性肿瘤,各国因地理环境、生活习惯的不同，乳腺癌的发病率有很大差异。

北美和北欧大多数国家是女性乳腺癌的高发区，南美和南欧一些国家为中等，而亚洲、拉丁美洲和非洲的大部分地区为低发区。在北美、两欧等发达国家，女性乳腺癌的发病率居女性恶性肿瘤发病率的首位。乳腺癌在我国各地区的发病率也不相同，在世界上我国虽属女性乳腺癌的低发国。

但近年来乳腺癌的发病率明显增高。尤其沪、京、津及沿海地区是我国乳腺癌的高发地区。常用的肿瘤药物主要是化学药物，但其化疗反应副作用大，所以寻找一种高效、低度的生物药物是大势所趋，目前临床效果较好的是促性腺释放激素类似物(LHRH-a)。戈舍瑞林优点是副作用少，无心血管并发症。

戈舍瑞林(goserelin)，上市药物中戈舍瑞林以醋酸盐形式存在。戈舍瑞林已经于1987年在法国获准上市，1989年12月29日获FDA批准上市，商品名为“诺雷德”。其剂型是植入剂，每月注射一次剂量：3.6mg/支，在肾功能正常情况下血浆清除半衰期为2-4小时，为了维持有效血药浓度，需要每日给药一次，由于去势作用需要长久给药，故需长期给药，为了减少给药造成的不适，将戈舍瑞林利用载体设计成给药一次，可以持续释放一个月到数月是有必要的，因而长效微球的制备具有重要的理论意义和实际应用价值，从而可以增强病人的顺从性。

适应症^[3]

1. 前列腺癌：可用激素治疗的前列腺癌。 

2. 乳腺癌：可用激素治疗的绝经前期及围绝经期妇女的乳腺癌。 

3. 子宫内膜异位症：可缓解症状。 

规格^[4]

缓释植入剂：3.6mg。

用法用量^[4]

腹前壁皮下注射：每次3.6mg，每4周1次。子宫内膜异位症的治疗不应超过6个月。

药理作用^[4]

戈舍瑞林为促黄体生成素释放激素的一种类似物，长期使用本品可抑制脑垂体促黄体生成素的合成，从而引起男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的下降，停药后这一作用可逆，初期用药时本品可暂时增加男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的浓度。男性病人在第1次注射此药后21日左右血清睾丸酮浓度下降至去势水平，并在以后的治疗中维持此浓度，这可使大多数病人的前列腺肿瘤消退，症状有所改善。女性患者在初次给药后21日左右血清中雌二醇浓度受到抑制，并在以后每28日的治疗中维持在绝经后水平。

不良反应^[3]

1. 罕有发生过敏反应(可能包括过敏样表现)的报告。 

2. 有关节痛、非特异性感觉异常的报告。曾有报道出现皮疹，多为轻度，不中断治疗即可消退。 

3. 偶然出现的局部反应包括在注射位置上有轻度瘀血。 

4. 男性患者可有潮红、性欲下降、乳房肿胀及触痛、骨骼疼痛暂时性加重、尿道梗阻、脊髓压迫等反应。 

5. 女性患者有潮红、多汗、性欲下降、头痛、抑郁、阴道干燥、乳房大小变化。子宫内膜异位症者用药后可出现不可逆的闭经。 

注意事项^[4]

1. 对促性腺激素释放激素 (GnRH)类似物过敏者、孕期和哺乳期妇女禁用。 

2. 有尿道阻塞和脊髓压迫倾向及患有代谢性骨病的患者慎用。 

3. 对子宫内膜异位症患者，加入激素替代疗法(每天给予雌激素和孕激素制剂)可以减少骨质丢失和血管舒缩症状。 

制备^[2][5]

方法1：通过引入一个反应中间体来提高Rink Amide MBHA Resin与Fmoc保护的氨基酸的酰化效率。该方法包括如下的反应步骤： 

(1)将Rink Amide MBHA Resin与N，N’羰基二咪唑反应生成式(I)所示的中间体； 

(2)将式(I)所示的中间体与FmocNHNH2反应获得FmocNHNHCONHResin； 

(3)以FmocNHNHCONHResin为起始物进行固相合成，按照戈舍瑞林C端至N端的氨基酸序列依次连接具有保护基团的相应氨基酸，得到戈舍瑞林树脂； 

(4)、切肽，使戈舍瑞林从树脂上脱落，经纯化制备得到戈舍瑞林。 

方法2：一种制备戈舍瑞林的方法，包括：

1)  由N，N -二琥珀酰亚胺碳酸酯和替代度范围为0.2-1.2mmol/g的酸敏感性氨基树脂在有机弱碱性催化剂下偶联；

2) 用水合肼与步骤1）所得树脂反应得到Azagly-Resin；

3)用Fmoc-Pro-OH与Azagly-Resin在偶联剂的作用下得到Fmoc-Pro-Azagly- Resin；

4) 将Fmoc-Pro-Azagly-Resin与Fmoc 保护氨基酸和偶联剂按照戈舍瑞林肽序逐一偶联的方式合成得到戈舍瑞林-Resin；

5) 对戈舍瑞林-Resin进行裂解，脱除侧链保护，得到粗肽经过液相纯化、冻干得到戈舍瑞林。

主要参考资料

[1] 吴三纲, 何振宇, 郭君, 等. 戈舍瑞林联合内分泌药物治疗绝经前晚期乳腺癌的临床研究[J]. 中国癌症杂志, 2011, 21(8): 626-631. 

[2] 潘俊锋;赵忠卫;马亚平;袁建成. 一种固相制备戈舍瑞林的方法.  CN201210155366.7，申请日20120518

[3] 新编临床药物学

[4] 实用药物手册

[5]周胜军;杨鹤;翁文锃;沈玲;马国昌. 一种戈舍瑞林的合成方法. CN201110101052.4，申请日 20110421