利司那肽的应用及临床研究

背景及概述^[1]

利司那肽是一种独特的短效GLP-1受体激动剂，虽然其半衰期短于长效GLP-1受体激动剂，但一天仅需一次注射，原因在于利司那肽与GLP-1受体亲和度高，另外，可显著抑制胃排空，因此于餐时作用显著，降低三餐PPG，可作为餐时胰岛素的替代，具有广阔的使用前景。

利司那肽在Exendin-4的基础上去掉第38位的脯氨酸，并在39位的丝氨酸连接6个赖氨酸，修饰后的结构提高了药物对抗DPP-4降解的能力，半衰期可延长至3～4h GLP-1的受体广泛分布于胰腺、脑、心脏、肾、胃肠道等，GLP-1受体激动剂与GLP-1受体结合后通过cAMP/PKA信号通路作用于胰岛细胞，葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌；同时可作用于胃肠道延缓胃排空，延缓小肠对葡萄糖的吸收，有利于餐后血糖控制；另外还可抑制中枢神经系统的摄食中枢，有利于控制体重。

长效和短效GLP-1受体激动剂作用机制及降糖效应有所差异。短效GLP-1受体激动剂利司那肽可降低PPG、 FPG、糖化血红蛋白)，同时可改善体重，其中降低PPG的效果更为显著，主要通过减缓胃排空的作用实现[9]，其刺激胰岛素分泌的作用较弱，甚至可节约餐后胰岛素的分泌。

药理作用^[1]

利司那肽通过皮下注射给药，快速吸收入血后，不经过肝内生物转化，经蛋白质降解后由肾小球滤过清除。在T2DM患者单次或多次给药后，血药浓度中位达峰时间Tmax为1～3.5h。尽管利司那肽半衰期短(2～4h)，但一天一次给药即可维持全天疗效，其中原因之一在于利司那肽与GLP-1受体的亲和力是生理GLP-1的四倍，且与受体的解离速度较慢，与受体的高亲和力和慢解离延长了药理效应的时间。

Ⅱ期临床研究D R I6012评估了利司那肽的药效学特征。研究纳入血糖控制不佳(7%≤HbA1c<9.0%)的T2DM患者，在二甲双胍基础上给予利司那肽5μg、 10μg、 20μg、 30μg一天一次(QD)或一天两次(BID)，结果表明利司那肽QD和BID使用均存在明显的剂量-效应关系，剂量越高降糖幅度越大，但使用剂量超过20μg/d或使用一天两次注射患者不良事件发生率更高。该研究提示，综合考量疗效和安全性，利司那肽的剂量为20μg QD，该剂量用法应用于后续的Ⅲ期临床研究中。

利司那肽一天一次注射可不同程度的控制三餐PPG。早餐前15min注射利司那肽后，受试者早、中、晚三餐PPG水平均有不同程度的降低，从基线期至研究结束时，PPG-AUC(h·mmol/L)三餐后的变化差值(-21.5±2.7、-10.3±3.1和-7.4±3.0)，与安慰剂(-0.02±2.5、 5.7±2.9和-3.7±2.8)相比有显著差异。其中，利司那肽对早餐PPG的降低作用最为明显。早餐PPG的降低主要是通过对胃排空的减缓作用介导，而午餐和晚餐PPG的降低是延缓胃排空的单独作用亦或是与胰岛素分泌增加、胰高血糖素抑制的共同作用还需进一步评估。

临床研究^[1]

1 利司那肽单独给药的治疗方案

在利司那肽单药治疗研究GetGoal-Mono中，受试者随机分为四组，分别为利司那肽一步剂量递增组(10μg QD，两周，随后20μg QD)、利司那肽两步剂量递增组(10μg QD，1周、15μg QD，1周，随后20μg QD)、安慰剂一步剂量递增组和安慰剂两步剂量递增组。治疗12周后，利司那肽两个治疗组均能显著降低受试者的H b A 1c，与安慰剂组降幅相比的最小二乘法(Least Square，LS)均数差值分别为-0.54%和-0.66%。同时，利司那肽对PPG的改善显著，一步剂量递增和两步剂量递增组PPG降幅的LS均数差值分别为-3.1mmol/L和-3.7mmol/L。

2 利司那肽与OADs联合的治疗方案

GetGoal系列临床研究中包括5项利司那肽联合不同口服降糖药(Oral Anti-diabetic Drugs，OADs)的安慰剂对照研究，周期均为24周，纳入的受试者基线HbA1c为7%～10%。GetGoal-M和GetGoal-F1研究是在二甲双胍治疗的基础上，分别探讨利司那肽在不同时间(早/晚)和不同剂量递增给药方案的临床效果。

GetGoal-M研究显示，利司那肽早/晚给药均能显著降低H b A1c，与安慰剂组降幅相比的L S均数差值分别为-0.5%和-0.4%。利司那肽早餐给药组餐后两小时PPG降幅与安慰剂组相比的LS均数差值为-4.5mmol/L，利司那肽早/晚给药FPG降幅与安慰剂组相比的LS均数差值分别为-0.9mmol/L和-0.6mmol/L。在GetGoal-F1研究中，利司那肽一步剂量递增(10μg QD，两周，随后20μg QD)和两步剂量递增(10μg QD，1周、15μg QD，1 周，随后20μg QD)均可以有效控制血糖和减轻体重，但一步剂量递增组胃肠道不良反应发生率较两步剂量递增组低(分别为41.6%和47.2%)。因此，一步剂量递增法对医生和患者而言都是更为简便和安全的给药方式。

GetGoal-M-Asia探讨了在亚洲T2DM人群中，利司那肽联合二甲双胍对血糖的控制情况，其中45%的受试者同时服用磺脲类降糖药(sulfonylureas, SU)，研究显示联合利司那肽可以实现更好的血糖控制，特别是对PPG的控制，在利司那肽组PPG降幅为-5.61m mol/L，而对照组仅为-1.33mmol/L(P<0.0001)。GetGoal-S和GetGoal-P结果显示利司那肽与SU或吡格列酮联用均可有效的控制患者HbA1c，并且PPG得到了显著改善。

3 利司那肽与基础胰岛素联合的治疗方案

基础胰岛素可有效控制夜间血糖和FPG。当基础胰岛素不能全面控制血糖时，应考虑增加入其他降糖药。利司那肽可有效控制PPG，与基础胰岛素联用可实现全面的血糖控制，具有广阔的临床应用前景。

GetGoal-L和GetGoal-Duo1研究均发现在基础胰岛素治疗效果不佳的情况下，联合利司那肽可以显著改善HbA1c(与对照组相比的LS均数差分别为-0.4%和-0.32%)，同时可显著改善PPG，显著减轻体重，两项研究中PPG分别下降了3.8mmol/L和3.2mmol/L，体重分别下降了1.3kg和0.9kg。 GetGoal-L-Asia研究显示，在基础胰岛素±SU治疗降糖效果不佳时，联用利司那肽同样可以显著改善H b A 1c(与对照组相比的L S均数差为-0.88%)，并且显著降低PPG (与对照组相比的PPG降幅LS均数差值为-7.8mmol/L)。

总之，在GetGoal系列临床研究中，利司那肽无论是单药治疗，与O A D s或基础胰岛素联用，均取得了预期的降糖效果，特别是降低PPG的疗效显著(详见图1)。此外，在GetGoal-L、 GetGoalDou1、GetGoal-S和GetGoal-F1研究中，均发现利司那肽可以显著降低受试者体重。GetGoal系列临床研究的主要研究结果参见表1。

主要参考资料

[1]母义明.利司那肽:一种独特的短效胰高糖素样肽-1受体激动剂[J].药品评价,2017,14(15):8-13.