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氯贝丁酯的合成

发布日期:2018/10/26 13:35:18

背景及概述[1][2]

心血管疾病在我国居于死亡原因的第一或第二位,其中冠心病的发病与死亡率呈上升 趋势。高脂血症、高血压、吸烟和糖尿病等若干危险因素在冠心病的发病中起重要作用,近年对高甘油三酯(TG)血症在动脉粥样硬化中意义的认识正在加深。越来越多的研究资料提示高甘油三酯血症和冠心病之间存在相关性,特别是循环中富含甘油三酯的脂蛋白的量和质的异常可能是冠心病发展过程中的关键因子。

我国人群高TG患病率男性为22.9%,女性为16.5%,个别地区分 别高达34.4%和27.0%,高TG是我国临床高脂血症构成中最常见的类型,心血管病的危险 因素在高TG血症患者中有聚集现象。因此,高脂血症的防治成为动脉粥样 硬化防治的重要环节。氯贝丁酯作为降血脂药,能抑制胆固醇和甘油三酯的合成,增加固醇类的排泄,降低血中VLDL的含量,此外还能降低血浆纤维蛋白元的含量和血小板的粘性,因而,有利于防止血栓的形成,降低心肌梗塞的发病率,用于高脂血症及动脉硬化症等.

氯贝丁酯属氯贝丁酸衍生物类血脂调节药,通过降低极低密度脂蛋白,达到降血脂的目的,但其降血脂作用的机制尚未完全明了,可能涉及抑制肝脏脂蛋白特别是极低密度脂蛋白的释放和胆固醇合成,改变肝脏甘油三酯合成,加强脂蛋白酯酶的作用,增加固醇类分泌并从粪便中排出,以及增加循环中甘油三酯极低密度脂蛋白的清除。高脂血症。其降甘油三酯作用较降胆固醇作用明显。

适应症[3]

临床上用于动脉粥样硬化及其继发症,如冠状动脉病、脑血管疾病、周围血管病及糖尿病所致动脉病等。 

规格[4]

安妥明、冠心平、降脂乙酯、祛脂乙酯、心血安胶囊:125 mg/粒,250 mg/粒。 

用法用量[4]

成人每日3~4次,每次250~500 mg,与饮食同服。起始宜用低剂量,后逐渐增量,在治疗的第1个月内达到规定剂量,停药时宜采取递减方式。3个月无效应停药。 

药理作用[4]

本品又称对氯苯氧异丁酸、氯苯丁酯,属氯贝丁酸衍生物类血脂调节药,通过降低极低密度脂蛋白降血脂,抑制肝脏脂蛋白的释放和胆固醇合成,改变肝脏甘油三酯合成,加强脂蛋白酯酶的作用,增加固醇类分泌和并从肠道排出,增加循环中甘油三酯的清除。适用于高脂血症的治疗,降甘油三酯较降胆固醇作用明显。对人类有潜在致癌的危险,使用受到严格限制,疗效不明显时及时停药。 

药代动力学[5]

口服吸收完全,口服后达峰浓度时间为1.5~4小时,在体内可被组织和血浆中酯酶迅速水解,主要以活性的游离酸形式存在于血浆中,小量分布于肝、肾等组织,蛋白结合率96%,可透过胎盘,亦可进入乳汁。治疗血浓度50~250mg/L。主要以葡萄糖醛酸结合形式从尿中排泄。半衰期12~15小时。 

不良反应[4]

常见有腹泻与恶心;少见有心律失常、白细胞减少或贫血、发热、寒战、声嘶、背痛、排尿困难、血尿、尿少、下肢水肿。少见但持续存在有流感样综合征、头痛、胃痛、性功能减退、呕吐等。偶见胸痛、气短、心绞痛、肌酸磷酸激酶和转氨酶升高。长期用药可使胆石症等胆囊疾患加剧需手术治疗。有增加周围血管病、肺栓塞、血栓性静脉炎、心绞痛、心律失常和间歇性跛行发生的危险。本品可降低非致命性心肌梗死发生率,并不减少心血管病的病死率和致命性心肌梗死的发生。有增加非心血管原因引起死亡的危险。

药物相互作用[4]

1. 氯贝丁酯与抗凝药同用可明显增加其抗凝作用。

2. 氯贝丁酯与呋塞米同用,可引起肌病、肌僵直,尤其见于伴低蛋白血症者。

2. 氯贝丁酯与苯妥英钠或甲苯磺丁脲合用时,可使后者的药效增加。

4. 氯贝丁酯应避免与HMG-CoA还原酶抑制剂普伐他汀、辛伐他汀等合用,以减少发生严重肌肉毒性的危险。

注意事项[4]

1. 对氯贝丁酯过敏、原发性胆汁性肝硬化、肝肾功能不全者禁用。

2. 肾功不全者用药可能导致横纹肌溶解和严重高血钾。

3. 胆石症、肝功能不全、甲状腺功能亢进、溃疡病者慎用。

4. 用药期间宜定期检查血常规、血肌酸磷酸激酶、肝功能和血脂水平。

5.  有血清淀粉酶增高、肝功能异常、血胆固醇和低密度脂蛋白增高须停药。

6. 本品可致血浆β脂蛋白升高和血浆纤维蛋白原降低。

7. 妊娠、哺乳期妇女禁用。

8. 老年者有肾功能不良时须减少用量。

合成[2]

步骤1:苯氧异丁酸的制备:将苯酚75.2g,丙酮500g,氢氧化钠180g投入三口烧瓶中,搅拌加热至回流时停止加热,缓慢滴加三氯甲烷120g,继续加热回流3h后蒸出丙酮,加水800ml升温至溶解,调pH=2,放置结晶,抽滤,结晶用饱和碳酸氢钠溶解后以三氯甲烷提取,水层用15 盐酸中和得黄色结晶。60℃ 干燥,得苯氧异丁酸,熔点93~96"C,含量95%,收率70%。

步骤2:氯贝丁酯的制备:取苯氧异丁酸120.4g用无水乙醇209ml溶解,在20~40℃通氯得红棕色透明溶液,浓缩水洗后用三氯甲烷溶解,用饱和碳酸氢钠洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏浓缩得无色透明的氯贝丁酯。

主要参考资料

[1] 刘凤鸣.氯贝丁酯的缓释制剂. CN200610153023.1 ,申请日20060920

[2] 王广洪. 氯贝丁酯的合成工艺研究[J]. 齐鲁药事, 2006, 25(5): 298-299.

[3] 临床常用药物

[4] 常用新药精汇手册

[5] 实用药物手册