群多普利的制备

背景及概述^[1][2]

目前我国高血压患病人数已经超过1.5亿，占总人口的11％，高血压病患者要终身服 药，而且每天坚持服用，随着人口老龄化趋势的发展，日益加剧的社会竞争压力对人体健康 状况的影响，肥胖高血脂人群的激增，高血压病人将达到一个前所未有的数量。我国抗高血压药物市场在过去几年里也呈上升态势，我国抗高血压药物市场基本上由地平、沙坦和普利这三大类药品主宰，在西方国家，地平类药物早已退居三线，普利类药物逐渐表现出良好的上升趋势。ACEI类药物能安全有效地降低血压，且对心脏、肾脏具有保护作用，临床应用广泛。

群多普利 (trandolapril)，化学名为 (2S，3aR，7aS) 1-E(2 )-2 [[(1 ) 1 (乙氧羰 基 ) 3-苯基丙基 ]氨基 ]-1-丙酰基 ]八氢吲哚-2-羧酸，由法 国 RousselUclaf公司研制，是一种长效血管紧张素转化酶抑制剂，可治疗多种心血管疾病，具有疗效显著、作用时间长、耐受性好、副作用小等优点。

本品口服吸收迅速，且不受饮食因素的影响，连服4d即达血浆稳态浓度。几乎全部药 物在7d内被排泄到体外。具有高度亲脂性，易穿透到机体各组织尤其是心肌和血管壁，和 其他ACEI药物如雷米普利、培哚普利、依那普利、卡托普利相比较，群多普利是其中最具 亲脂性。经实验证明，本品反复给药无蓄积作用，因此老年高血压病人使用本品无需改变剂 量。经证明，群多普利是一个疗效确切，长效，安全的血管紧张素转化酶抑制剂。

适应症^[3]

适用于治疗各种程度的高血压病，有效率为60%～70%，相当于阿替洛尔或硝苯地平缓释剂。其特点为末次给药后作用可维持48h以上，停药后血压反跳，1次/d给药血压波动小。目前作为二、三线降压药。

规格^[3]

片剂：0.5mg，1mg，2mg。

用法用量^[1]

高血压：口服给药，建议初始剂量为1～2mg，每日1次。如果该剂量血压不能恢复正常，可调整为2-4mg，增加剂量时应至少有1周的间隔时间。如果降压效果理 想应考虑合用利尿剂。已经使用利尿剂的患者，在最初使用群多普利时应中止2-3天使用利尿剂。如果利尿剂不能停止，建议初始剂量应调整为0.5mg，并观察血压。

用于治疗心力衰竭或左心肌功能不全导致的心肌梗塞：口服给药，建议初始剂量为1mg，每日1次。根据 病人的反应，剂量可以增加，每日允许服用剂量为4mg。

肾损害或肝硬化患者的肌酸酐清除率<30mL/min。建议初始剂量是0.5mg/day。

药理作用^[4]

群多普利同其他 ACEI一样，可使血浆血管紧张素 (angiotensin，AT)I和肾 素浓度增高，ATI浓度降低。动物实验发现：

(1)群多普利对自发性高血压太鼠的降压作用和组织 ACE活性 的抑制较依拉 普利强得多，经群多普利治疗因 高血压引起的组织器官病变得到逆转，如肥厚的心肌和主动脉、肠系膜动脉血管中层恢复正常，从而使生存率增加。群多普利对阻力血管的扩张作用较依拉普利强 30倍。

(2)群多普利拉可增加舒缓激肽和 ADP诱发的内皮相关性血管舒张作用，但对乙酰胆碱诱发的内皮相关性血管舒张无影响。群多普利可增强与转换酶发生相互作用的舒缓激肽和 ATI的内皮相关性反应。因该药有抑制激肚酶的作用，从而延迟缓撤肽的分解，使血浆中缓激肽浓度增高，发挥舒血管作用。

(3)一氧化氡 (NO)和内皮细胞衍生超极化因子（EDHF）增强群多普利拉对舒缓激肽激发的内皮相关性血管舒 张作用。本品还可使舒缓激肽免受酶降解作用影响，并可促进 EDHF释放。

(4)长期服用群多普利能延缓伴肾功能硬化衰老的高血压太鼠的与年龄相关的肾功能变化，从而延长动物的预期寿命。

药代动力学^[3]

多普利拉具有较强的亲脂性，组织穿透力大，与ACE亲和力高。吸收率为40%～50%，不受食物影响。在肝内水解成群多普利拉后的达峰值时间为6h，血浆蛋白结合率为94%。原药的t_1/2为0.7h，群多普利拉则为24h，且主要经尿和粪便排出，肾功能减退者清除率减慢。

不良反应^[5]

本品耐受性良好，与同类药物相比，不良反应较少，主要有咳嗽、头痛、头晕、乏力、心悸、低血压、恶心、胃肠道不适、皮肤瘙痒、皮疹等。反应较重者应停药。

药物相互作用^[6]

群多普利与地高辛、硝苯地平、呋塞米(速尿)伍用时，未观察到药动学的明显改变。它不改变华法令的抗凝血性质 。

制备 ^[2][7]

方法1：以 1，1，3，3-四甲氧基丙烷为起始原料经部分水解、缩合、脱水、Diels-Aider反应、高压氢化、环合、水解、酯化、硅胶柱手性拆分及催化氢化制得群多普利。

方法2：六氢邻苯二甲酸酐经醇解、拆分、还原、环合:、胺解 、醇解和氨解得 (1S，trans)-2-羟 甲基环己基酰胺 (7)，再经 Hofmann降解、氰甲基化反应 、苯 甲酰化、甲磺酰化、环合，水解得 (2S，3aR，7a八氢1 吲哚2羧酸盐酸盐 (12)。l2 与侧链Ⅳ-羧基酸酐 (NCA)缩合制得抗高血压药群多普利，总收率为4.6％(以六氢邻苯二甲酸酐计)。

主要参考资料

[1] 张昊.群多普利分散体药物组合物 . CN201210362206.X ，申请日2012-09-26

[2] 方正, 杨照, 韦萍, 等. 群多普利的合成研究[J]. 中国药学杂志, 2008, 43(8): 632-635.

[3] 新全实用药物手册

[4] 曲宝戈. 群多普利的降压作用[J]. 中国新药与临床杂志, 1998, 17(4): 251-253.

[5]  常用新药手册

[6] 郭丽仪. 抗高血压药——Trandolapril (群多普利)[J]. 国外新药介绍, 1999 (2): 17-18.

[7] 李建华, 钟静芬, 时惠麟. 群多普利的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2007, 38(7): 465-467.