3,5-二甲基哌啶的制备方法

发布日期:2021/9/10 10:22:23

背景及概述^[1]

3,5-二甲基哌啶是哌啶的衍生物，它在制备抗真菌剂和植物生长调节剂中用途广泛。顺式-3,5-二甲基哌啶还被用做中间体，制备氨甲杂环类杀虫剂化合物以及能够调节饮食行为及相关疾病的化合物，与饮食行为相关的疾病包括肥胖症、糖尿病、癌症(肿瘤)、炎性疾病、抑郁，与紧张有关的疾病和阿尔海默氏病。此外，顺式-3,5-二甲基哌啶在制备大环内酯类抗生素的碳-20-双氢-脱氢-(环氨基)衍生物中、在分子筛制备过程中也十分有用。

制备^[1-2]

报道一、

5％镍钌铑炭复合催化剂制备：

将24％的氯化镍16.7g、37％的氯化钌10.8g、40％的氯化铑5g混合加入10％的稀盐酸200ml溶解。将溶液滴加到200g活性炭和800ml水混合液中，80-100℃搅拌1小时，再加37％甲醛500ml搅拌1小时后，加氢氧化钠调至成碱性，再用1000ml水洗涤5-8次至中性。过滤干燥得镍钌铑炭复合催化剂209-211g(待氢化反应使用)。以下各实施例中均同。

107g 3，5-二甲基吡啶和80g四氢呋喃，再加入5％镍钌铑炭复合催化剂8.5g，投入0.5升高压釜内，关闭放空阀门，打开进气阀门，充氮气置换三次后，关闭阀门，开动搅拌，升温至70℃。再充入氢气5Mpa，压力逐渐下降，再慢慢升温至100-120℃，往复补入氢气，逐渐增加氢化压力，最高压力可达到12Mpa，直至压力不下降，说明氢化反应基本结束。保温、保压1-1.5小时，冷却至室温卸压、出料，过滤催化剂(催化剂待下次套用)，反应液经检测3，5-二甲基吡啶完全转化。得到包括溶剂在内的粗制产物190g。

将190g粗制产物转移到300ml三颈烧瓶内，插上蒸馏冷凝管，开动搅拌，在66-68℃温和脱去四氢呋喃。待脱净四氢呋喃后(回收溶剂待循环使用)，再升温到产物沸点常压或减压蒸馏，得到产物96g，收率85％。当第二次将回收四氢呋喃套用后，同样重复上述的反应和蒸馏方法得到产物109g，收率96.5％。经核磁共振检测3，5-二甲基哌啶混合物异构体顺式占86.9％反式占13.1％。又经气相色谱(GC)对3，5-二甲基哌啶混合物顺反异构体含量检测为99.76％。

报道二、

将645.0g 3,5-二甲基吡啶、77.4g中性氧化铝、12.9g碳酸钾、25.8g钌碳(有效含量5％)加入2L的高压反应釜中。关闭高压反应釜，氮气置换6次，氢气置换6次。充压升温至氢气压力为9.0MPa、150℃后，反应过程中氢气压力会大幅降低，保温保压反应5.0hr，检测3,5-二甲基吡啶完全反应，经抽滤得到反应粗品，收率为96.8％。气相色谱分析表明，顺式-3,5-二甲基哌啶纯度为84.5％，反式-3,5-二甲基哌啶纯度为15.2％。

2L三口瓶配有机械搅拌、温度计、干燥管。将上述反应粗品、340.0g正己烷、35.0g无水乙醇加入2L三口瓶中，室温下体系为淡黄色澄清液，搅拌降温至-10℃，有白色固体析出，保温1.0hr，抽滤，少量正己烷淋洗，转移烘干后收率为75.3％，气相色谱分析表明顺式-3,5-二甲基哌啶纯度为99.8％。母液可回收。