美白化妆品原料曲酸的研究应用现状

曲酸（Kojic acid）又称曲菌酸，其化学名称为5-羟基-2-羟甲基-4-吡喃酮（ 5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-one），化学结构式如下图。曲酸是一种无色棱柱形结晶，易溶于水、酒精、丙酮，稍溶于醚、醋酸乙酯、氯仿、吡啶，难溶于大部分其他溶剂。曲酸不稳定，对光、热敏感，在空气中易被氧化，与金属离子可形成螯合物。曲酸能够抑制黑色素生成过程中的酪氨酸酶活性，有显著的增白作用， 且不抑制其他酶， 现已在美白防晒化妆品、溶剂及牙膏等日化工业中广泛应用。   

 1、曲酸发酵制备  

曲酸是来源于微生物的次级代谢产物，无生理毒性，结构简单，但由于其烯醇式结构存在一定的不稳定性，常作为骨架进行修饰和衍生，如合成曲酸双棕榈酸酯、曲酸酯等，这些衍生物不仅提高了曲酸在油性化妆品中的溶解度和稳定性，而且生物活性也大幅提高。

曲酸最早是从米曲霉酿造酱油中发现的，后来许多研究者从黄曲霉的某些菌株发酵产物中也分离出曲酸，且产量高于米曲霉。但黄曲霉发酵产生曲酸的同时，也产生强致癌物质黄曲霉素。有学者对149株米曲霉和46株黄曲霉进行研究时发现，黄曲霉全部产曲酸且有34株同时产黄曲霉毒素；而米曲霉只有105株产曲酸且全部不产黄曲霉毒素。因此选用黄曲霉作为产曲酸菌株时，需注意安全问题。

为了提高曲酸产量，国内外学者进行了大量研究工作，主要包括菌株选育、发酵方法优化两方面。曲霉属菌株作为曲酸生产菌，通过不同的物理及化学方法诱变，曲酸产量均有不同幅度的提升。但随着诱变研究的不断深入，通过诱变提高产量的效果已明显降低。因为在菌株选育过程中，存在诱变方法随机、方向不易掌握、理想个体筛选困难等局限性，另外，多轮筛选造成菌株敏感性降低、耐受性提高。因此，提高曲酸产量需另辟蹊径。

2、曲酸的安全性

20世纪90年代初期，日本率先将曲酸添加到化妆品中作为美白成分，主要利用它对酪氨酸酶的抑制作用及对黑色素生成中间产物的阻断来美白皮肤、祛除色斑。随后研究发现，曲酸可能有致癌风险，2003年日本官方曾禁止进口和再生产含有曲酸的化妆品，后因证据不足，2005年重新开放化妆品中添加曲酸的规定，虽然没有明确限用规范，但建议用量在质量分数0.1% ~ 1%之间。目前，曲酸位列世界卫生组织国际癌症研究机构公布的3类致癌物清单中，由此引起了人们对曲酸安全性的极大关注，不过，我国现行法规中尚没有针对其在化妆品中使用的管理规定。

对大鼠的毒性动力学研究表明，曲酸在口服、皮肤或皮下给药后迅速被吸收并分布到各个器官，口服和皮下给药的代谢速度比皮肤暴露快，代谢产物主要为硫酸与葡萄糖醛酸的结合物，曲酸代谢物在肝脏、肾脏含量较高，主要随尿液排出。近年来，国外许多学者对曲酸遗传毒性、致癌性、胚胎毒性和致畸作用、对遗传物质的诱变性等方面进行了大量的研究，结果显示，家禽对曲酸比较敏感，小鼠口服曲酸的LD50 在1000～l500 mg /kg 范围内。口服曲酸剂量300～1000 mg /( kg·d) 范围内，无论对雄性还是雌性大白鼠，其各种临床生理生化指标正常，尸体剖检和显微观察都没有发现任何影响，只有淋巴细胞和白细胞稍有降低。采用腹腔给药途径，每次注射曲酸剂量300 mg /kg，14d后大白鼠出现肝细胞毒性病理现象。而曲酸对大白鼠的生育和胚胎影响研究结果具有不确定性。

曲酸是否对生物体遗传物质具有诱变作用，除了曲酸能诱发沙门氏菌和枯草芽孢杆菌的某些种的菌株基因发生突变的结论一致外，不同的研究者获得结论不尽相同。众多研究证据表明，曲酸诱发的甲状腺增生与遗传毒性途径无关。持续高剂量的曲酸能抑制小鼠和大白鼠碘的吸收、诱发甲状腺增生和腺瘤，在食品中添加曲酸可能有诱发甲状腺瘤的风险，但目前试验仅限于小鼠和大白鼠，还没有其他动物试验证据。不过，食品中曲酸浓度极低，在正常情况下使用应该是安全的。

3、曲酸的国际化妆品法规管理现状

欧盟化妆品法规 (EC) No 1223/2009中暂无关于曲酸的规定条款，对于曲酸的安全性， SCCS在SCCS/1481/2012号意见指出：质量分数1.0%的曲酸在常施于面部和手部的驻留类霜（非大面积使用）中是安全的（不涉及曲酸衍生物）。日本于2005年重新开放化妆品中可添加曲酸的规定，虽没有明确限用规范，但建议用量在质量分数0.1% ~1%之间。根据美国行业自愿化妆品注册计划（ VCRP）提供给 FDA的信息，曲酸在沐浴用品、护肤品等16种产品中使用，在个人护理产品委员会进行的当前使用浓度调查中，曲酸的使用浓度范围为质量分数0.1%至2%，浓度用于面霜和颈霜、乳液和粉剂中。美国化妆品原料评价委员会（CIR）对曲酸的评估结论：在一定使用条件下，曲酸最高允许使用浓度（质量分数1.0%）是安全的。 

4、我国对曲酸的化妆品法规管理现状

曲酸目前出现在《已使用化妆品原料名称目录》（2015版）中，序号为05453，但我国现行化妆品法规中没有针对曲酸的管理规定。根据曲酸的作用机理，它可作为功效原料用于祛斑美白化妆品中，此外，曲酸也在一些非特殊用途化妆品中应用。基于曲酸浓度超过质量分数1%时，可以观察到接触性皮炎等副作用，且高浓度的曲酸可能有一定的细胞毒性，因此，我们国家监管部门需持续关注欧盟、日本、美国及其他国家和地区对曲酸的安全评估及法规修订情况，并且对我国市场上含曲酸的化妆品产品进行风险监测，根据风险监测结果，制定相应规定，设定曲酸的管理限值，以更好地控制曲酸的安全风险，保障消费者安全。

曲酸具有抑制黑色素生成酶酪氨酸酶活性的功能，有显著地增白作用， 且不抑制其他酶， 具有较好的祛斑、美白的功效，是普遍使用的化妆品原料。此外，曲酸具有抑菌能力、抗氧化性、与金属离子螯合等性质， 曲酸及衍生物目前在国外已广泛用于食品的抗菌防腐， 果蔬、鲜切花、菇类、肉制品、水产品抗氧化护色。曲酸也是生产头孢类抗生素的中间体，生产对人畜无毒、无公害农药杀虫剂的原料，用作铁分析试剂，胶片去斑剂等。

参考文献：       

[1]申敏娜,陈建华.曲酸发酵及生物合成途径研究进展[J].化学与生物工程,2016,33(08):10-14.       

[2]蒋利亚,兰时乐.曲酸生产与利用的研究进展[J].安徽农业科学,2012,40(21):11059-11063.       

[3]曾子君,阮浩澜,肖树雄,陈张好,方继辉.曲酸安全性评价及其化妆品法规管理现状[J].香料香精化妆品,2021(04):94-97.