1H-1,2,3-三氮唑的制备方法有哪些

概述 

1H-1,2,3-三氮唑是一种很重要的医药中间体，它是合成抗生素侧链的连接物，又是许多抗生素（如β-内酰胺类抗生素）不可缺少的中间体。用于药物、杀菌剂等领域，合成多种复杂的化合物。

理化性质

一般室温是液体，无色液体，放置一段时间是淡红色的，低温15度以下转变为固体.密度(25℃)：1.192g/ml;熔点：23-25℃；沸点：203℃；闪点：225°F。

制备方法

1.以苄基氯、叠氮化钠、乙炔气体为原料，以铜催化下环加成为关键反应制备得1-苄基-1,2,3-三唑中间体，该中间体在钯/碳催化氢化下合成 1H-1,2,3-三氮唑，总产率为70%。该方法反应条件温和，三废排放少。

（1）苄基叠氮的合成 称取氯化苄12.6g(0.1mol)于250mL单口圆底烧瓶中，再加入100mLDMSO，20mL水。加入搅拌子，外置水浴。启动搅拌，加入NaN313.0g(0.2mol)，室温搅拌24h。反应完成后，反应混合物用石油醚提取(30mL×4)，合并有机相，然后将有机相用50mL水洗涤两次，再用30mL饱和食盐水洗涤一次。无水Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，在旋转蒸发仪上蒸去石油醚，得无色油状液体12.1g，产率91%。该产物未经任何纯化即可应用于下一步反应中。

（2）1-苄基-1,2,3-三唑的合成 称取苄基叠氮6.65g(0.05mol)于100mL磨口圆底烧瓶中，然后依次加入2.02gEt3N(0.02mmol)，50mL乙腈和0.95gCuI(0.005mol)，放入搅拌子，安装三通阀。通过三通阀用氮气流排除体系中的空气，然后将三通阀连接到乙炔气袋上，用乙炔气体替换氮气，室温搅拌24h。反应结束后抽滤，滤液在旋转蒸发仪上脱出溶剂，然后再次倒入20ml乙醚，砂芯漏斗抽滤，将浅黄色滤液减压脱出溶剂，即可得到标题化合物7.08g，产率89%。未经任何纯化即可直接应用于下一步反应中。如需得到纯品，可以柱层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(3:1)。收集流出液，可得白色固体。

（3）1H-1,2,3-三氮唑的合成 称取1-苄基-1,2,3-三唑6.36g(0.04mol)于100mL高压釜中，加入冰乙酸40mL，加入5%钯碳0.6g，用氢气置换三次，在7atm，100℃下加热5h。冷却至室温，将反应液从釜中压出，过滤，循环水泵减压下蒸出溶剂，得浅黄色油状物，油泵真空蒸馏，收集馏分，得2.41g无色油状液体，收率87%。

图1为1H-1,2,3-三氮唑的合成的反应方程式1

2.以苯并三氮唑为原料,以高锰酸钾为氧化剂,水为溶剂在105℃下氧化,以66.7%的收率制得1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸,然后微波脱羧制得1H-1,2,3-三氮唑,总收率达到64.7%。

（1）1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸的制备 将6.7 g苯并三氮唑(0.0563 mol)溶于200 mL水中,加热至105 ℃ ,慢慢滴加含50 g KMnO4(0.317 mol)的饱和水溶液,控制滴加速度,使反应液保持恒沸,滴加完毕,回流,TLC监测,待反应完全,再滴加w(H2O2)= 30%的双氧水和过量的KMnO4反应至溶液紫色完全褪去,抽滤。滤液浓缩至130 mL,向浓缩液中加入浓盐酸30 mL,静置过夜,析出白色固体,过滤,将所得固体干燥得产品1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸5.8 g(收率66.7%)。

（2）1H-1,2,3-三氮唑的合成 向含3.0 g 1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸(0.0191mol)的50 mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中,加入催化剂铜粉,升温至150℃ ,TLC监测,待反应6 h后冷却至室温,过滤,滤饼用DMF洗涤3次,合并DMF,减压分馏后得无色液体0.86 g(收率65%),冷冻后得白色固体产品1H-1,2,3-三氮唑。

（3）微波法合成1H-1,2,3-三氮唑 将3.0 g 1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸(0.0191mol)加入50 mL DMF溶液中,再加入催化剂铜粉,然后加入微波反应器中于680 W下加热反应,TLC监测,反应完全(6 min)后,按1.2.2节处理,得产物1.28 g(收率97%)。

图2为1H-1,2,3-三氮唑的合成的反应方程式2

3.以水合肼，盐酸羟胺，乙二醛为原料，经肟化、腙化、脱乙酰基等反应进行制备。

（1）单肟腙的合成 反应式： C2H2O2 + NH2NH2?H2O + NH2OH?HCl → C2H5N3O 反应步骤： 首先将23.5g85%的水合肼倒入三口瓶中，然后在0℃左右将27.8g的盐酸羟胺慢慢加入到烧瓶中，因为当盐酸羟胺加入时，会放热的，所以必须控制加入的速度，使瓶内温度不超过5℃。当加完盐酸羟胺后，继续控制釜内温度0℃左右，滴加58g40%乙二醛，最后升温至10-15℃下反应6小时。 将反应后得到的料液用乙酸乙酯（1：1，v/v）萃取3-5次，得单肟腙的乙酸乙酯溶液，接着将乙酸乙酯溶液减压浓缩，后加入甲苯沉淀出单肟腙。将其烘干得到19g（得率54.6%），进行下一步反应。

（2）肟酰腙的合成 反应式： C2H5N3O+C4H6O3→C4H7N3O2+CH3COOH 反应步骤： 将上反应得到的19g单肟腙投入到三口烧瓶内，加入乙酸乙酯76g，等溶解后，过滤少量不溶物。将滤液重新放入烧瓶内，控制釜内温度30℃以下，滴加20.3g醋酐，等滴加完后，继续保持温度25-30℃反应5小时，后过滤出肟酰腙待用，烘干得18.6g（得率66%）。

（3）双酰肟腙的合成 反应式： C4H7N3O2+C4H6O3→C4H5N3O 反应步骤： 将18.6g肟酰腙投入三口烧瓶中,加入55.8g乙酸乙酯并搅拌,控制温度在90℃左右,滴加14.7g醋酐,等滴加完后,控制温度在90℃下反应3小时,后冷却到室温,过滤,滤液待用。

（4）三氮唑的合成 反应式： C4H5N3O+CH3OH→C2H3N3+CH3COOCH3 反应步骤： 在装有搅拌的三口烧瓶中投入上步反应后的滤液,用滴液漏斗滴加无水甲醇44.6g,其滴加温度不超过10℃,在滴加完后继续保持10℃下反应4.5小时,所得到的反应液经减压蒸馏得1H-1,2,3-三氮唑。

图3为1H-1,2,3-三氮唑的合成的工艺流程

4.以对甲苯磺酰肼为原料，通过环合反应一步制得1H-1,2,3-三氮唑。

（1）对甲苯磺酰肼的制备 在250ml三颈瓶中加入60g对甲苯磺酰氯，110ml四氢呋喃，搅拌溶解。用冰水冷却至10℃时开始滴加40ml85%水合肼，滴加过程中控制反应温度为10-1510℃。滴完后继续反应15min。用分液漏斗除去下层，上层各用20ml饱和氯化钠溶液洗二次，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，用10ml四氢呋喃洗涤固体。滤液在搅拌下加入120ml石油醚，冰箱中放置过夜，析出大量固体，减压抽滤，收集固体，固体用40ml石油醚洗涤，烘干得固体56g.

（2）1H-1,2,3-三氮唑的制备 反应瓶中加入乙醇160ml、对甲苯磺酰肼20g(0.11mol)乙二醛溶液32ml(0.28mol)，通入NH3 2h，继续反应20h，停止反应，减压过滤除去固体，旋转蒸发仪除去溶剂，减压蒸馏，收集81-84/1.03kPa的馏份，冷冻后固化，得白色固体5.4g，收率为73%。

图3为1H-1,2,3-三氮唑的合成的反应方程式3

【应用】　

他唑巴坦中间体！合成抗生素侧链的连接物，又是许多抗生素（如β-内酰胺类抗生素）不可缺少的中间体。用于药物、杀菌剂等领域，合成多种复杂的化合物。

【主要参考资料】

[1]吴禄勇,王克克,陈昱学,宋鑫明.1H-1,2,3-三氮唑的合成改进[J].广东化工,2012,39(10):6-7.

[2]潘海龙.1H-1,2,3-三氮唑的合成[J].化学工程与装备,2012(09):12-13+54.

[3]徐卫良,李云政,张青山,朱鹤孙.微波法合成1H-1,2,3-三氮唑[J].精细化工,2003(10):628-629.

[4]姜红梅.1H-1,2,3-三氮唑的合成[J].浙江化工,2003(08):15.