头孢西酮钠的制备

背景及概述^[1][2]

头孢西酮钠（Cefazedone Sodium）是德国默克公司于 1979 年在德国首先上市的半合成头孢菌素 C 衍生物，与其它头孢菌素类药相似，它通过影响细菌细胞壁生物合成，起到抗菌作用，主要用于呼吸系统、泌尿系统、胃肠道感染及妇科、腹膜、皮肤、软组织和整形外科感染的治疗。头孢西酮钠是一种半合成的头孢菌素 C 衍生物，与其它头孢菌素类药相似，通过影响细菌细胞壁生物合成，从而起抗菌作用。

要通过与头孢唑啉和头孢噻吩等比较得出头孢西酮钠的药效。体外抗菌试验显示，对临床分离的 358 株细菌菌株体外抗菌试验结果表明，头孢西酮钠的抗菌活性大部分与头孢噻吩相似。头孢西酮钠浓度为 16μg/ml 对肠球菌的抗菌活性达 100%，对肠球菌具有中度的效应，而头孢噻吩完全无效。头孢酮钠采用稀释肉汤技术测定的 MIC 值与琼脂扩散试验测定的结果相符合。

体内抗菌试显示头孢西酮钠皮下注射给药对小鼠实验性 6种革兰阳性菌和 8 种革兰阴性菌（葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、大肠杆菌属、克雷白菌属、变形菌属、巴斯德菌和沙门菌属） 腹腔内感染的治疗结果表明，头孢西酮钠对 14 株中的 5 株 （葡萄球菌 2 株，链球菌、大肠杆菌和克雷白菌各 1 株）的疗效明显优于头孢唑啉，而头孢西酮钠和头孢唑啉对剩余的 9 菌株的疗效相似。头孢西酮钠对所有受试菌株的疗效均优于头孢噻吩。

适应症^[3]

本品对金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、β溶血链球菌等革兰阳性菌具有良好的抗菌活性。对革兰阴性菌的作用与头孢唑林相似。

用于敏感菌所致的呼吸系统、消化系统(胆道感染、腹膜炎)、泌尿系统、生殖系统、皮肤软组织、骨与关节感染。本品也可作为外科手术前的预防用药。

药理作用^[3]

本品为代头孢菌素类抗生素，通过干扰和阻止细菌细胞壁的合成发挥抑菌和杀菌作用。对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等有效。对一些革兰阴性菌有效，其作用与头孢唑林相似。但变形杆菌、沙雷氏菌属、铜绿假单胞菌等对本品不敏感。对厌氧菌中流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、不产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的大肠埃希菌、肺炎克雷白菌等有抗菌活性。

不良反应^[3]

1. 过敏反应：主要表现为发热、皮疹、红斑等过敏反应，如出现应立刻停药，并注意观察。罕见休克发生，应于给药后注意观察，若发生舌、喉咙肿胀，支气管痉挛，呼吸困难，低血压等症状，应立即停药，必要时抢救。

2. 消化系统：偶见恶心、呕吐、食欲不振等症状。注射速度过快可引起恶心，通过减慢注射速度可以避免。罕见发生伪膜性肠炎等伴有血便的重症肠炎，若因应用本品而出现腹痛或频繁腹泻时，应立即停药并做适当处置。肠梗阻患者忌用本品。

3. 神经系统：偶见头痛、头晕等症状。

4. 血液循环系统：偶见凝血功能障碍，有致出血的报道。极少数情况下可出现白细胞、血小板和中性粒细胞减少，贫血。

5. 泌尿生殖系统：偶见血肌酐和血尿素氮一过性升高，罕见间质性肾炎。

6. 肝和胆管：偶见碱性磷酸酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶升高，罕见胆汁淤积性黄疸型肝炎。

7. 局部反应：偶可引起注射部位瘀血红肿;极个别情况下，可以引起血栓。

8. 其他：长期用药可致菌群失调，发生二重感染;也有引起维生素缺乏的报道。

药物相互作用^[3]

1. 与氨基糖苷类抗生素合用有增加肾毒性的可能，故应慎用。另外本品与氨基糖苷类抗生素有配伍禁忌，两者不能混合于同一注射器中给药或同瓶滴注。

2. 与多黏菌素B、多黏菌素E、大剂量利尿药合用有增加肾毒性的可能，故应慎用。

3. 与大剂量口服抗凝血药(肝素等)合用，可干扰凝血功能，应注意观察。

制备 ^[4]

方法1：由7-氨基头孢烷酸叔丁酯(1)和(2)3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸在二环己基碳二亚胺(DCC)条件下，得到7-头孢 烷酸叔丁酯(3)，用三氟乙酸水解得到相应的酸(4)，最后与5-甲基 -1,3,4-噻二唑-2-硫醇 (V)通过NaHCO₃在热的水和丙酮混合液缩合反应而得目标产物。

方法2：以7-ACA为原料合成头孢西酮也有报道，具体是以7-ACA与2-巯基-5- 甲基-1, 3,4-噻二唑反应，再与3,5-二氯吡啶酮乙酸得头孢西酮。

方法3：一种头孢西酮钠化合物的制备方法，所制备的方法包括如下步骤：

a、7-ACA(Ⅱ)与化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ；

b、化合物Ⅳ与化合物Ⅴ在三甲基铝条件下进行酰胺化反应，成盐制备头孢西酮 钠(Ⅰ)粗品；

c、对制备的头孢西酮钠(Ⅰ)粗品进行精制；

主要参考资料

[1] 祝燕平, 刘毅, 刘为中. 头孢西酮钠的药理毒理作用及临床应用[J]. 黑龙江科技信息, 2017 (21): 47-49.

[2] 李明杰, 刘新泉, 刘延珍, 等. 注射用头孢西酮钠的制备工艺研究[J]. 世界最新医学信息文摘 (电子版), 2012, 12(10): 137-137.

[3] 新编临床药物学

[4] 刘振腾;董雪菊;张园;叶淼. 一种头孢西酮钠化合物的制备方法.  CN201711485612.4，申请日2017-12-29