透明质酸的药理作用

【背景及概述】^[1]

透明质酸，又叫玻尿酸，是一种天然存在于生物体内的糖胺聚糖，透明质酸是细胞基质和多种组织的重要组成成分，具有多种重要的生理学功能，例如：调节细胞增殖、迁移和分化；天然的保湿作用；润滑关节保护软骨；调节蛋白质合成； 调节炎症反应；调节免疫功能；促进伤口愈合等。透明质酸独特的黏弹性、 生物相容性和可降解性使其在生物医学领域有广泛的应用，包括作为眼科手术助剂、 外科手术后防粘连剂、 皮肤创伤愈合再生助剂、 药物载体、 组织工程支架等。

透明质酸是白色无定型固体，无味，有很强的吸湿性，溶于水，但不溶于有机溶剂。透明质酸分子结构中亲水基团均处于糖环的平行位，而疏水的氢原子则在轴向上形成憎水区，由于分子链单糖间氢键的作用，使透明质酸分子链在空间上形成刚性的柱型螺旋结构。在水溶液中，透明质酸分子链呈膨胀的无规线团结构。这些透明质酸链在较低的浓度下也会彼此发生缠结，形成连续的三维网络结构，具有独特的流变学特性。水分子通过氢键被固定在透明质酸分子形成的网络中，不易流失。研究表明，透明质酸能够吸附约为其本身重量1000倍的水分，是目前自然界中发现的保水性的天然物质。1%的溶液即可形成凝胶，但在压力作用下其容易流动，并可通过注射针狭窄的通道，属于假塑性材料。透明质酸溶液非凡的流变性能使其成为理想的润滑剂，能够分离大多数组织的表面，使其沿着彼此滑动。

【化学结构】^[1]

透明质酸是糖胺聚糖（也称为粘多糖）家族中的一员。与其他糖胺聚糖相同，透明质酸也是由氨基己糖和己糖醛酸构成的双糖单元重复连接而成的一种高分子量的线性多糖，不过它是唯一一种非硫酸化的糖胺聚糖，也是唯一一种不与核蛋白共价链接形成蛋白聚糖的糖胺聚糖。与大多数的糖胺聚糖不同，透明质酸是在细胞膜上通过膜蛋白合成的，而非通过细胞高尔基体合成。天然透明质酸的 双糖单元由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-葡萄糖胺构成，D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-葡萄糖胺之间通过β-1，3糖苷键相连，而双糖单元通过β-1，4糖苷键连接，即［（1→3）-β-D-GlcNAc-（1→4）-β-D-GlcUA-］（见图1），分子量可达10⁷Da。两种糖均采取β构象，其羟基、羧基、乙酰氨基、羟甲基都处在ｅ键位上，使透明质酸在能量上非常稳定。

【药理作用】^[1]

透明质酸是细胞外基质的重要组成成分。在过去，透明质酸被认为只是一个简单的空间填充物质，后来人们才逐渐认识到其重要性。由于透明质酸的高度吸水性，其在人体中的首要作用是结构支持和保湿作用，其为细胞和其它细胞外基质成分（ 包括胶原蛋白和弹性蛋白） 提供了润滑和减震的作用，同时调节组织的水平衡，为细胞的迁移和增值提供便利的环境。透明质酸骨架上还有大量的带负电的羧基基团，起到离子交换的作用，能够调节细胞周围阳离子浓度。除此之外，透明质酸还作为信号传导分子，通过与细胞外基质及细胞膜上的多种蛋白受体结合来参与细胞信号传导、调控细胞的各种活动，包括细胞的增值、 迁移、 分化、贴附等，从而起到调节机体生理学功能的作用，如透明质酸通过与CD44受体的结合能够促使白细胞在炎症部位的聚集，从而促进机体的免疫抗炎作用。透明质酸的这种信号调控作用与其分子量有关，不同分子量的透明质酸触发不同的信号通路。高分子量的透明质酸表现出抗血管生成、抑制瘢痕生成和抗炎作用，而低分子量的透明质酸（＜100kDa）则相反，表现出促炎症、 免疫刺激性、 促进瘢痕形成和促血管生成的作用。这一差异的成因目前尚无定论，

其中一种假说认为高分子量的透明质酸具有聚集细胞膜上的受体蛋白的作用，而低分子量的透明质酸不具该作用，从而引起受体活性的差异造成不同的生理学功能。透明质酸是一种智能的保湿因子，可根据周围环境的相对湿度调节自身的吸水量，调节细胞及组织的水平衡。在皮肤中，这些高保湿的透明质酸与胶原蛋白、 弹性蛋白等形成含有大量水分的胞外胶质基质，赋予皮肤韧性和弹性。同时，透明质酸也具有清除自由基的作用，前面提到自由基能够氧化降解透明质酸，而透明质酸正是利用了这一降解反应通过自身的快速代谢来清除体内的自由基。

透明质酸同时也是关节滑液的主要成分，其高黏弹性对保护关节起到至关重要的作用。在行走等低撞击频率下呈黏性液体，可减少组织间的摩擦；在跑步等高撞击频率下呈弹性液体，可缓冲应力的冲撞；在负重时呈凝胶状弹性体，起到缓冲垫的作用，减轻关节承受的压力。透明质酸在促进组织创伤愈合的过程中也发挥着作用，是该过程中的一个公认的主要化合物，其在免疫应答的激活和调节、促进血管生成以及细胞增殖和迁移上有着重要的作用。在炎症期，高分子量的透明质酸增加，吸水膨胀产生多孔支架适于细胞迁移，抑制中性粒细胞的迁移，减轻炎症反应。在增值期，透明质酸寡糖促进血管生成，促进成纤维细胞迁移至创伤组织,构建新的细胞外基质。在重建期，透明质酸调控瘢痕的形成。

【主要参考资料】

[1]张堃, 简军, 张政朴. 透明质酸的结构、性能、改性和应用研究进展[J]. 高分子通报, 2015(9):217-226.