米氮平的制备方法

背景及概述^[1]

米氮平(mirtazapine)，化学名为1，2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基吡嗪[2，1-α]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂卓，由荷兰Organon公司研发的去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能受体阻滞剂。对M胆碱受体、多巴胺受体无阻断作用，几乎没有胆碱和多巴胺的不良反应，对严重抑郁症者有明显的治疗效果，不良反应小，耐受性好。该药1994年由欧加农公司在荷兰首次上市，2001年开始进入中国市场。

制备^[1-2]

报道一、

步骤1、1，3，4，14b-四氢-2-甲基吡嗪[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂卓-10(2H)-酮的制备

在氮气氛围下，向100mL三口瓶中加入1-(3-羧基-2-吡啶基)-2-苯基-4-甲基哌嗪(5.0g，16.8mmol)，二氯甲烷(40mL)，N，N-二甲基甲酰胺(1mL)并搅拌，然后将体系用冰水浴冷却至0℃左右，称量氯化亚砜(4.0g，33.6mmol)逐滴加入反应体系液中，于15min加完。撤走冰水浴至室温反应70min后，又将体系液冷却至0℃左右，向其中分批加入无水三氯化铝(12.1g，90.6mmol)，加完后，自然升温至室温反应，TLC检测至原料反应完全。将反应液倒入冰水(200mL)中，加入10％NaOH水溶液调pH＝10，加入二氯甲烷(150mL)，过滤，分离出有机相，水相用二氯甲烷(100mL)萃取两遍。合并有机相，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，得黄色固体3.4g，收率71.4％。mp150.0～150.8℃。

步骤2、米氮平的制备

在氮气氛围下，向25mL三口瓶中加入1，3，4，14b-四氢-2-甲基吡嗪[2，1-a]吡啶并[2，3-c][2]苯并氮杂卓-10(2H)-酮(419.0mg，1.5mmol)，一缩二乙二醇(8mL)，二甲基亚砜(1mL)并搅拌。接着加入氢氧化钾固体(210.4mg，3.8mmol)，再用注射器称量80％水合肼(375.5mg，6.0mmol)逐滴加至反应体系中，反应放热明显，加完后总共升温8℃，待温度稳定后，给体系加热至120-125℃反应1h后，减压蒸掉体系中的水和多余的水合肼，蒸完后继续升温至170℃反应，TLC检测至原料反应完全。冷却，将体系液倒入水(25mL)中搅拌20min，用乙酸乙酯(50mL)萃取3次，合并有机相，水洗1次，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，得棕黄色固体378.1mg，柱层析进行纯化(乙酸乙酯∶石油醚∶三乙胺＝10∶40∶0.05)后，得白色固体351.1mg，收率88.2％。mp114～116℃。

报道二、

在氮气氛围、30～40℃下，用约3小时向98％硫酸530g(5.4摩尔)中分次添加2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)吡啶-3-甲醇147.4g(0.52摩尔)。在30～40℃下搅拌约6小时。通过HPLC确认原料的消失，得到反应液677g。在5～26℃下将该反应液260g滴加到408g水中，进行稀释。用98％硫酸25.5g洗涤装过反应液的容器，并加入到稀释液中。在13～30℃下向稀释液中滴加25％氢氧化钠水溶液635.8g，调节pH至1.5。加入脱色碳21g并在30～33℃下搅拌45分钟，过滤，用108g水洗涤，将滤液分为两份。

向分出的滤液699g中加入2-丙醇51g，在30～33℃下滴加25％氢氧化钠水溶液使pH达到11.2(使用53.4g)。在约76℃的温度下进行分液。向有机层中加入2-丙醇255g后，加入氧化铝A-11(住友化学制)4.8g，在约28℃下搅拌15分钟，再加入脱色碳1.4g搅拌15分钟。过滤脱色剂，用2-丙醇14.2g洗涤。减压下浓缩滤液，蒸馏除去2-丙醇至浓缩残渣为38.5g。加入2-丙醇7.5g并加热至66℃后，加入庚烷15g。在约53℃下加入少量米氮平的晶种，在50℃下熟化1小时，用6小时冷却至1℃。过滤结晶，用庚烷14g洗涤结晶。在约60℃下减压干燥，得到白色结晶的米氮平21.2g。收率为80％，HPLC纯度为99.98％。

参考文献

[1][中国发明]CN201410679896.0一种制备抗抑郁药物米氮平的方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN200880000740.8米氮平的制造方法