七叶内酯的制备

【背景及概述】^[1][2] 

七叶内酯是香豆素类化合物，又叫秦皮乙素，化学名6，7-二羟基香豆素，黄色针状结晶(稀醇)，mp.268-270℃。易溶于甲醇、乙醇及氢氧化钠溶液，可溶于乙酸乙酯和丙酮溶液，稍溶于沸水，几不溶于乙醚、氯仿和水。七叶内酯具有抗菌、抗炎及镇咳祛痰作用，对细菌性痢疾、急性肠炎有较好治疗效果，兼有退热作用，毒付作用小，几无苦味。现有提取七叶内酯多从秦皮中提取制备，由于秦皮中还含有七叶苷、秦皮苷和秦皮素等同类物质，纯化较为困难，生产成本较高。

工艺路线为取秦皮粗粉乙醇回流提取，得乙醇提取液，减压回收溶剂至浸膏状，即得总提取物。在上述浸膏中加水加热溶之。移于分液漏斗中，以等体积氯仿萃取二次，将氯仿萃取过的水层蒸去残留氯仿后加等积乙酸乙酯萃取二次，合并乙酸乙酯液，以无水硫酸钠脱水，减压回收溶剂至于，残留物溶于温热甲醇中，浓缩至适量，放置析晶，即有黄色针状结晶析出。滤出结晶。甲醇、水反复重结晶，即得七叶内酯。还有研究是采用水煎煮提取，大孔树脂分离纯化制备秦皮香豆素组合物，得到秦皮中香豆素的混合物，该方法采用水提取，提取效率和收率都很低。由于现在秦皮资源到处砍伐，破坏严重，而且生长周期较长，资源较为紧张，价格较高。

【应用】^[3]

七叶内酯除有明显的保肝、利胆功效外，还具有控制血管扩张和低血压、抑制免疫、抗动脉粥样硬化、抗心绞痛等作用。还有文献报道七叶内酯具有抗登革热病毒活性的作用。此外七叶内酯还可作为医药中间体，如制备6，7-二甲氧基香豆素，将6，7-二羟基香豆素( 25.0 g，0.14 mo l) 和干燥的丙酮( 200 mL) 加入到三口瓶中，在搅拌下加入碳酸钾( 40.0 g，0.29 mol) 和硫酸二甲酯( 50 mL)，加完后回流反应约5 h，之后将碳酸钾过滤出来，将丙酮蒸干，得白色固体6，7-二甲氧基香豆素25.2 g，收率为87.2%。

【制备】 ^[1] [2][4]

方法1：一种从紫花地丁中提取七叶内酯的方法，其特征在于包括以下步骤：

1) 取紫花地丁原料，粉碎加7-15倍量60-90％乙醇回流提取2-3次，滤过，减压回收乙醇，得浓缩液；

2) 上述浓缩液加热水稀释后加入大孔树脂吸附，水洗树脂柱无糖色，再取4-6BV50-80％乙醇洗脱有效成分，洗脱液回收乙醇，趁热调酸放置沉淀；

3) 上述沉淀物滤出，乙酸乙酯回流溶解，过氧化铝柱，过柱液回收至小体积放置结晶；

4) 滤出上述结晶物，乙醇回流溶解浓缩小体积结晶1-2次，干燥得七叶内酯产品。

方法2：对苯醌与乙酸酐经1，4-加成生成1，2，4-苯三酚三乙酸酯，然后与苹果酸反应经水解、环合反应得6，7-二羟基香豆素，再经甲基化得到6，7-二甲氧基香豆素，总收率为74.4%：

具体步骤如下：

1） 1，2，4-苯三酚三乙酸酯的合成：把乙酸酐( 40.0 g，0.39 mol ) 和浓硫酸( 1.0 mL ) 加入到三口瓶中，然后在搅拌下分批加入对苯醌( 14.1 g，0.13 mol)，控制加入的量和速度，使反应温度保持在40~ 50，加完后水浴反应约3 h( 反应温度保持在40~ 50 ℃ ) 。向三口瓶中加冰水，产生白色沉淀，过滤。将滤饼用冷水洗涤，减压干燥，得1，2，4-苯三酚三乙酸酯31.07 g，收率为94.4%，

2）6，7-二羟基香豆素的合成：将1，2，4-苯三酚三乙酸酯( 25.2 g，0.10 mol) 、苹果酸( 16.0 g，0.12 mo l) 和浓硫酸( 40 mL) 在110℃ 、氮气保护下反应2 h。将粗产物投入有碎冰的水中，析出棕色沉淀。过滤并收集沉淀，用10% (质量分数) 的氢氧化钠溶液溶解沉淀，再用10%(质量分数) 的硫酸酸化至pH=4，析出白色固体6，7-二羟基香豆素（七叶内酯）16.0g，收率为89.9%，

方法3：江南星蕨中七叶内酯的制备方法，包括：

S1：取干燥的江南星蕨茎及叶，粉碎；

S2：用30%~95%乙醇溶液提取；提取3~5次，温度40~80度。

S3：减压蒸馏至提取液乙醇含量低于3%；

S4：将蒸馏后的提取液，以乙酸乙酯萃取；

S5：萃取组分浓缩或浓缩干燥后用硅胶柱层析进行分离，先用氯仿洗脱硅胶体积的1~2 倍，然后用氯仿/甲醇为2~9：1的混合洗脱剂进行洗脱，收集混合洗脱剂的洗脱组分；

S6：S5的洗脱组分浓缩或浓缩干燥后用MCl柱色谱分离，用60%~90%的甲醇溶液洗脱；

S7：S6所得组分浓缩或浓缩干燥后用Sephadex LH-20柱色谱分离，甲醇洗脱，得到5个 组分Fr.B-1～Fr.B-5；

S8：取Fr.B-4组分浓缩或浓缩干燥后用中压反相硅胶柱色谱分离，以10%～20%、40%～ 50%、60%～80%、90%～100%的甲醇溶液梯度洗脱，收集90%～100%的甲醇溶液洗脱组分，浓缩 干燥后得到目标产物。

【主要参考资料】

[1] 刘东锋；杨成东.种从紫花地丁中提取七叶内酯的方法. CN201010604010.8，申请日2010-12-24 

[2]张树芬,马吉海,陈韶蕊,李海于,信建峰.6，7-二甲氧基香豆素的合成工艺改进.《河北科技大学学报》,2007年01期

[3] 简明精细化工大辞典

[4] 梁成钦；周先丽；陈旭；黄四新；罗琴；徐庆. 江南星蕨中七叶内酯的制备方法及应用. CN201810453107.X，申请日2018-05-14