尼达尼布的药理作用

发布日期:2020/10/23 9:04:26

【背景及概述】^[1][2]

特发性肺间质纤维化(IPF)是一类病因不明，以进行性呼吸困难和肺功能恶化为特征的疾病。目前，IPF 除了肺移植以外，尚没有确切有效的治疗方法。在未进行肺移植情况下，其3年和5年死亡率分别是50 %和80%。但在目前国内供体稀缺及既往抗肺间质纤维化的药物疗效普遍令人失望的情况下，我国临床的呼吸科医生，关注的是更有效的药物治疗，以便IPF患者从中获益。尼达尼布是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor TKI)，为治疗IPF新的研究结果。

尼达尼布(Nintedanib)，化学名为(3z)-2，3-二氢-3-【【【4-{甲基[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基}苯基】氨基】苯亚甲基】-2-氧代-1-吲哚-6-甲酸甲酯，是勃林格殷格翰公司特别针对特发性肺纤维化(IPF)而开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)E1]，也是首个获得临床证据一致证实、可显著减少肺功能年下降率(减少幅度可达50％)，从而延缓IPF疾病进展的、IPF靶向治疗的药物，可同时阻断血小板源性生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受(VEGFR1-3)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR 1～3)。尼达尼布的研制给IPF患者带来了希望，被美国食品药品管理局(FDA)授予突破性治疗药物的地位。

【适应症】^[3]

特发性肺纤维化。

【规格】^[3]

软胶囊：100 mg（以尼达尼布计）和150 mg（以尼达尼布计）。

【用法用量】^[³^]

1. 治疗前，须进行肝功能检查。

2. 推荐剂量：150 mg每天2次，服用间隔约12小时，应与食物共同服用。

3. 除对症治疗，如适用，尼达尼布不良反应的处理可能需要减低剂量或暂时中断直至特异性不良反应解决至允许继续治疗的水平。尼达尼布治疗可在完全剂量恢复(150 mg每天2次)，或在减低剂量(100 mg每天2次)，随后可增加至完整剂量。对肝酶升高可能需要剂量调整或中断。

【药理作用】^[⁴^]

尼达尼布靶向血小板源生长因子受体(PDGF α 和β) 、纤维母细胞生长因子受体(FGFR1- 3 )、血管内皮生长因子受体( VEGFR1-3 )，与这些受体的三磷酸腺苷(ATP) 结合位点竞争性结合，阻断纤维化进程的信号通路，抑制纤维母细胞的扩散、转移和转变，从而减缓IPF 疾病进展。

【药代动力学】^[⁴^]

1. 吸收：尼达尼布生物膜渗透性高，口服尼达尼布大约2~4 h 后的血药浓度达到值，人( 体内药量与用药剂量百分比值为4. 7%) 和非临床物种( 体内药量与用药剂量的百分比值大鼠为11%，恒河猴为23. 8%) 的生物利用度都比较低。由于肠道不完全吸收，肠代谢P-gp 活性高导致生物利用度低。此外首关消除也使药物的生物利用度降低。

2. 分布：尼达尼布与小鼠、大鼠和人的血浆蛋白结合率高，为97%~98. 5%。与非人灵长类动物恒河猴和食蟹猴血浆蛋白结合略低( 91%~93%) 。血清蛋白是主要的结合蛋白。尼达尼布优先分布在血浆中，其分布在血液和血浆中的比例是0. 87。

3. 代谢尼达尼布清除率高。代谢消除是其主要的清除途径。尼达尼布最常见的代谢反应为水解后酯键的断裂，代谢产物1 ( metabolism 1，M1，代码BIBF 1202) 是经粪便排出的主要代谢产物。随后，BIBF1202 被葡萄糖苷酸酶解，参与酶解的主要是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT) 酶家族中的UGT1A1、UGT1A7，UGT1A8 和UGT1A10。通过细胞色素氧化酶通路，只有一小部分的尼达尼布发生了生物转化，该过程主要是CYP3A4 酶参与的。

4. 排泄：静脉注射尼达尼布主要的排泄途径是粪便和胆汁，剂量质量分数约5% 经过尿液排泄。口服尼达尼布后剂量质量分数约10~30% 以原型经粪便排泄。尼达尼布主要是以BIBF1202 形式在体内清除的。肾脏的清除率相对于总的清除率是很低的(剂量质量分数为0. 65%) 。认为服药4 d后才能在患体内全部清除(剂量质量分数约为90%) 。

【不良反应】^[³^]

最常见不良反应是：腹泻，恶心，腹痛，呕吐，肝酶升高，食欲减退，头痛，体重减轻和高血压。

【药物相互作用】^[3]

P-gp和CYP3A4抑制剂共同给药可能增加尼达尼布的暴露，应密切监视患者对尼达尼布耐受性。

【注意事项】^[³^]

1. 肝酶升高：使用尼达尼布曾发生ALT，AST，和胆红素升高。治疗前和期间应监测ALT，AST，和胆红素。可能需要暂时减低剂量或终止。

2. 胃肠道疾病：用尼达尼布曾发生腹泻，恶心和呕吐。在个征象时用适当水化和止泻药(如，洛哌丁胺)或抗吐药治疗腹泻。如治疗时发生严重腹泻，恶心或持续呕吐应终止使用尼达尼布。

3. 胚胎胎儿毒性：在使用尼达尼布时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害。育龄妇女应被忠告接受使用尼达尼布治疗时避免妊娠，在治疗期间和末次剂量后至少3个月进行适当避孕。

4. 曾发生过动脉血栓栓塞事件。当治疗患者处于较高心血管风险包括已知冠状动脉疾病谨慎使用。

5. 曾发生过出血事件。只有已知出血风险患者期望获益胜过潜在风险时才使用尼达尼布。

6. 曾发生过胃肠道穿孔。近期接受过腹部手术治疗患者应谨慎使用尼达尼布。发生胃肠道穿孔患者应终止尼达尼布。只有已知胃肠道穿孔风险患者期望获益胜过潜在风险时才使用尼达尼布。

【制备】^[⁴^]

以N-甲基4-硝基苯胺作为起始原料，依次经氯乙酰化、取代及氢化还原反应制得关键中间体N-4-(氨基苯基)-甲基-2-(4-甲基-l-哌嗪基)乙酰胺(4)；以4-氯-3-硝基苯甲酸为原料，依次经酯化、取代、氢化还原及环合反应制得6-甲氧羰基-2-吲哚酮(8)；8与原苯甲酸三乙酯和乙酸酐经“一锅煮”反应制得中间体1-乙酰基-3-甲氧基(苯基)亚甲烯基-2-氧代吲哚环-6 -羧酸甲酯(9)；4和9进行取代反应的同时脱除保护，经“一锅煮”反应合成尼达尼布，总收率57.2％ .