4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺的制备方法

背景及概述^[1]

4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺是一种有机中间体，可由4-氨基-3-氟苯酚和4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺为原料通过一步反应制备得到。4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺常用作抗肿瘤药物中间体。

制备^[1-2]

报道一、

将4-氨基3-氟苯酚(1.27g，10mmol，1.0eq)加入到干燥过的DMF(20mL)中，搅拌均匀。加入叔丁醇钾(1.34g，12mmol，1.0eq)，在氮气保护下室温搅拌1h，加入4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(1.70g，10mmol，1.0eq)，升温至85℃继续反应10小时。反应液加水(100mL)淬灭，再加入二氯甲烷萃取(200mL*2)，将有机相用无水硫酸镁干燥，有机相旋干，得到油状液体，进行柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得到4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺(1.3g)。MS:m/z 262.1[M+1]+；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69-8.63(dd,1H),8.07-8.01(m,2H),6.55-6.48(m,3H),2.86(s,3H)。

报道二、

向具有搅拌器的反应烧瓶中加入41.4g的4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺盐酸盐和作为溶剂的100g甲苯。在加入68.5g水和19.5g氢氧化钠水溶液(45％w/w)之后，将反应混合物搅拌30分钟。将两相分离并弃去水层。将有机层经真空蒸馏浓缩并将甲苯用1-甲基-2-吡咯烷酮(70g)取代，得到4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。

向具有搅拌器的第二反应烧瓶中加入26.7g的4-氨基-3-氟苯酚和100g的4-甲基-2-戊酮。通过加热至回流并额外搅拌1小时，经共沸蒸馏除去水。然后将过量的4-甲基-2-戊酮经真空蒸馏除去并用1-甲基-2-吡咯烷酮(70g)取代以制备含有根据式(III)的亚胺化合物的溶液。向所得反应混合物中加入4-氯-N-甲基-吡啶-2-羧酰胺于1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液。将反应混合物加热至大约100℃。滴加(在75分钟期间)123.2g叔丁醇钾于四氢呋喃中的溶液(20％w/w)，同时经蒸馏除去四氢呋喃。其后，将反应混合物在100℃搅拌额外的3小时以完成反应。在调节至80℃之后，加入350ml甲苯、390ml水和8g乙酸。将混合物在80℃搅拌10分钟，冷却至50℃并用4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的晶体播种。在冷却至0℃之后，将混悬液搅拌大约30分钟。将产物滤出，用甲醇/水(1:3v/v，145ml)洗涤并减压干燥(30℃，80mbar)。以此方式，得到40.5g产物4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺，为棕色晶体。产物熔点141.2-142.7℃。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811593635.1 取代的吡啶-2-甲酰胺类化合物及其用途

[2] [中国发明] CN201910674875.2 抗肿瘤药物及其制法和用途