特布他林的制备

【背景及概述】^[1][2]

特布他林(Terbutaline)，又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁，是一种肾上腺素能激动剂，可选择性激动β2受体而舒张支气管平滑肌、抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿，提高支气管粘膜纤毛上皮廓清能力。硫酸特布他林最早由阿斯利康制药有限公司研制开发，于1988年在国外生产上市。临床上主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛治疗。

硫酸特布他林含有间苯二酚基团，而间苯二酚暴露于光、空气中或与铁离子接触变为粉红色，故含有间苯二酚基团的硫酸特布他林性质不稳定，极易受到金属离子、氧气和光照的影响，使得产品的颜色和含量不稳定。硫酸特布他林支气管扩张作用与沙丁氨醇相近，2.5mg的平喘作用与25mg麻黄碱相当。动物或人的离体实验证实，其对心脏β1受体的作用极小，其对心脏的兴奋作用仅及异丙肾上腺素的1/100。 临床上硫酸特布他林主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛的治疗。连续静滴则可抑制自发性子宫收缩和催产素引起的子宫收缩，预防早产等。

目前国内市场上硫酸特布他林的剂型包括口服和喷雾吸入两种剂型，口服剂型包括片剂、滴丸，由于片剂制备工艺技术所具有的特点，使得这类口服制剂崩解时间长，起效慢，生物利用度较低，从而影响药效的充分发挥；滴丸相对于片剂而言，其崩解时间和生物利用度有所提高，同样具有口服剂型的缺点。上述的口服剂型和喷雾吸入剂型均不宜用于危重症患者，以及不方便口服给药的病人。硫酸特布他林注射液处方其对于肺功能改善效果较好，显著高于此pH外的注射液的效果，对支气管哮喘、慢性喘息型支气管炎有显著疗效。

【适应症】^[3]

适用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿及其他伴有支气管痉挛的肺部疾患。

【规格】^[3]

片剂：2.5mg；胶囊剂：1.25mg；气雾剂：0.25mg(200喷)；注射剂：1mL∶0.25 mg。

【用法用量】^[3]

①成人口服：一次2.5～ 5mg，每日3次，饭后服；

②气雾吸入：成人每次1～ 2喷，每日3～ 4次。严重病人可增至每次6喷，剂量不得超过每日24喷。小儿酌减。

③静脉注射：必要时15分钟250μg，应用一次，但在4小时内总剂量不得超过500μg。

【药理作用】^[4]

本品为选择性β₂受体激动剂，其支气管扩张作用与沙丁胺醇相近。用于哮喘病人，本品2.5mg的平喘作用与25mg麻黄碱相当。其对心脏内受体的作用极小，仅及异丙肾上腺素的1/100。但临床应用时，特别是大量或注射给药仍有明显心血管系统不良反应；尚与其激动血管平滑肌β₂受体，舒张血管，血流量增加，通过压力感受器反射性地兴奋心脏有关。

【药代动力学】^[3]

吸入本品30分钟后开始起效，1～ 2小时达峰值，持续4～ 6小时，口服60～ 120分钟作用开始，2～ 3小时作用，持续4～ 8小时。血浆蛋白结合率20%，大部分以原形从尿中排泄。

【不良反应】^[5]

偶见震颤、强直性痉挛和心悸，不良反应的程度取决于剂量和给药途径。从小剂量逐渐加至治疗量，能减少不良反应。不良反应若出现，大多数在开始用药1 ～2周内自然消失，偶见恶心、胃部不适等消化道反应及过敏反应。

【药物相互作用】^[6]

1．并用其他肾上腺素受体激动剂可使疗效增加，但不良反应也可能加重。

2．并用茶碱类药可增加疗效，但心悸等不良反应也可能加重。

3．非选择性b-阻滞剂可部分或全部抑制该药的作用。

【注意事项】^[7]

(1) 下列情况慎用：甲状腺机能亢进； 糖尿病；冠心病；高血压；癫痫。

(2) 因舒张子宫平滑肌，妊娠期妇女确因病情需要时，应仔细权衡利弊。在分娩时静脉给药，可引起母体一过性低血钾、低血糖、肺水肿及胎儿低血糖。

(3) 当与下列药物合用时：肾上腺素受体激动剂及茶碱时，可使疗效增加，但不良反应也增加；非选择性β受体—阻滞剂可部分或全部拮抗本品的作用；三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂及抗组胺类等药物，可增加本品的不良反应。

【制备】^[8][9]

 特布他林以硫酸盐形式成药。制备方法如下：

方法1：一种硫酸特布他林的合成方法，包括如下步骤：

1）苄基保护：3，5-二羟基苯乙酮与苄基化试剂和缚酸剂进行反应，得到3，5-二苄氧基苯乙酮；

2）氧化与缩醛化反应：3，5-二苄氧基苯乙酮与二甲基亚砜(DMSO)在催化剂的催化下发生氧化反应，再与醇进行缩醛化反应，得到1-(3，5-二(苄氧基)苯基)-2-烷氧基-2- 羟基乙酮；

3）还原氨化反应：1-(3，5-二(苄氧基)苯基)-2-烷氧基-2-羟基乙酮与叔丁胺和还原剂反应，得到1-[3，5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇；

4）硫酸特布他林合成：1-[3，5-二(苄氧基)苯基]-2-(叔丁基氨基)乙醇与还原剂反应后，再与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。

方法2：一种硫酸特布他林的制备方法，其包括如下步骤：

1）将Ⅰ或式Ⅱ化合物溶于溶剂A中，加入金属催化剂催化氢化，制得5-[2-[(1，1-二甲 基乙基)胺基]-1-羟乙基]-1，3-间苯二酚，其中式Ⅰ或式Ⅱ化合物的结构式如下：

2）反应完毕后，过滤，收集滤液，向其中加入定量浓硫酸，搅拌；

3）搅拌停止后，回收溶剂A，残留物中加入溶剂B搅拌，析出白色结晶性物质，抽滤，即得硫酸特布他林。

【主要参考文献】

[1] 李勤耕；郭彬；田睿；周辉；罗绪；王涛；全继平；徐少杰.制备满足药用要求的硫酸特布他林晶型B的方法. CN200810189857.7，申请日2008-12-27

[2] 罗朝斌；李桂英；李碧华.一种硫酸特布他林注射液的生产工艺CN201310511264.9，申请日2013-10-25

[3] 口腔临床药物手册

[4] 临床用药速查手册

[5] 中药新家族——化学中药

[6] 北京地区医疗机构处方集·西药分册

[7] 硫酸特布他林片说明书

[8] 刘洋；郭守雷；张海军.一种硫酸特布他林的合成方法. CN201810440977.3，申请日2018-05-10

[9] 李坤；赵学斌；王海荣.一种硫酸特布他林的制备方法. CN201710766287.2 ，申请日2017-08-30