特布他林合成工艺的优化和改进

背景及概述

硫酸特布他林，又名博利康尼，化学名为α－［（叔丁胺基）甲基］－3，5－二羟基苯基甲醇硫酸盐，最早由阿斯利康制药有限公司研制开发，1988年在国外生产上市。临床上硫酸特布他林用作β2肾上腺受体激动药，主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛等症状的治疗［1］，也可用于预防早产和胎儿窒息，具有选择性高、副作用少等特点，在国内外已得到广泛应用。

制备

在文献报道的制备方法中，文献以3，5－二苄氧基苯甲酸为原料，由于该方法采用了重氮甲烷，因此国内生产厂家都未予采用。以3，5－二羟基苯甲酸为原料，该路线中用到了危险化学试剂甲基锂和二氧化硒，容易对员工造成危害，此外副反应产物对环境也会造成威胁。盐酸班布特罗为原料，该路线条件温和，操作简单但成本很高。用液溴为溴化试剂，收率较低、刺激性强；以溴化铜作为溴化试剂，反应的后处理会比较麻烦。

本文在文献［1］的基础上对工艺进行优化，以3，5－二苄氧基苯乙酮为起始原料。在溴代反应中参照文献，采用甲醇和四氢呋喃作为溶剂，经过调整物料比例，反应时间由24h缩减到6h，析晶后得到类白色固体，收率也接近于理论值。在缩合和还原反应中

对合成工艺进行了重新设计。由于目标化合物中存在着2个酚羟基，在后处理的过程中很容易被氧化，使产品颜色变深，因而严重影响了产品质量。通过多次实验，先将羰基进行还原然后再进行催化加氢脱苄，不仅提高了反应收率，而且提高了目标化合物的质量。硫酸特布他林的合成路线如图1所示。

图1 硫酸特布他林的合成路线图

试验方法

3，5－二苄氧基－α－溴代苯乙酮（化合物3）的制备

将49.8g（0.15mol）的3，5－二苄氧基苯乙酮加入到250mL的四氢呋喃和125mL的甲醇中，搅拌使原料溶清，加入94.02g（0.195mol）四丁基三溴化铵，于25～30℃反应6h。蒸去溶剂，向浓缩液中加入400mL甲基叔丁基醚，用水（120mL×3）进行洗涤，保留有机相。用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，正丙醇进行析晶，得到类白色的固体60.9g，收率为99.1%。

3，5－二苄氧基－N－苄基叔丁氨基苯乙酮（化合物4）的制备

将60g（0.15mol）的3，5－二苄氧基－α－溴代苯乙酮加入到480mL的乙腈中，升温至60℃，滴加含72.6g（0.45mol）苄基叔丁胺的116mL的乙腈溶液，滴毕，升温至80℃，反应6h。蒸去溶剂，加入300mL乙酸乙酯，用水（100mL×3）洗涤，保留有机相。用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，向其中加入100mL乙醇，缓慢降温，在5～10℃下析晶2h，得到类白色固体50.5g，收率为69.9%。

3，5－二苄氧基－N－苄基叔丁氨基苯乙醇（化合物5）的制备

将50g（0.1mol）的3，5－二苄氧基－N－苄基叔丁氨基苯乙酮和9.6g（0.25mol）的硼氢化钠加入到750mL无水乙醇中，于25℃下反应5h，然后升温至回流，再反应2h。蒸去溶剂，加入300mL水，用乙酸乙酯（100mL×4）提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到无色的油状物50.1g，收率为99.8%。

α－（叔丁胺基）甲基－3，5－二羟基苯基甲醇硫酸盐（化合物1）的制备

将47g（0.095mol）的3，5－二苄氧基－N－苄基叔丁氨基苯乙醇和7.1g的雷尼镍加入到470mL甲醇中，在40℃和1.0MPa条件下氢化5h。降温至10℃，在N2保护下抽滤，浓缩，加入75mL水，用稀硫酸调节ｐH值为5.4，加入乙醇（150mL×3）蒸干。再加入250mL甲醇，加热回流10min，降温5～10℃析晶2.0。在N2保护下，抽滤，干燥，得到类白色的固体23.4g，收率为90.2%，纯度为99.90%。

结语

以3，5－二苄氧基苯乙酮为起始原料，对硫酸特布他林的合成方法进行了优化和改进。

1）在合成3，5－二苄氧基－α－溴代苯乙酮的过程中，采用四丁基三溴化铵代替液溴和溴化铜，避免了液溴对人体和设备的危害，也避免了溴化铜后处理对环境产生的影响。改进后操作简单，反应温和，节约了反应时间，收率也接近于理论值。

2）在合成3，5－二苄氧基－N－苄基叔丁氨基苯乙酮时，选用苄基叔丁胺代替叔丁胺，避免了叔丁胺沸点低、高温条件下易损失的问题，同时也对反应溶剂和温度进行了深入研究，提高了反应收率。

3）在氢化催化反应中，通过考察溶剂类型、催化剂用量、反应温度、压力、氢化反应转速对收率的影响，确定了的反应条件，反应收率达到90.2%。

4）结果表明：溴代反应中，采用四丁基三溴化铵来代替液溴和溴化铜作为溴代试剂，以四氢呋喃和甲醇为溶剂，n（3，5－二苄氧基苯乙酮）∶n（四丁基三溴化铵）＝1∶1．3时，反应时间减少至6ｈ，收率达到99.1%；缩合反应中，用苄基叔丁胺代替叔丁胺，n（3，5－二苄氧基－α－溴代苯乙酮）∶n（苄基丁胺）＝1∶3，反应收率达到69.9%；催化加氢脱苄基反应中，以甲醇为溶剂、雷尼镍用量为15%、压力为1.0MPa、温度为40℃时，收率达到90.2%。在优化条件下，反应总收率为62.4%，产品纯度达到99.90%（HPLC法），单杂均小于0.1%，目标化合物结构经过1H-NMR和13C-NMR得以确证。

5）今后还要进一步对硫酸特布他林的合成工艺进行改进，继续提高反应收率，进一步节约生产成本，同时还要对其晶型进行深入研究，为该产品的产业化奠定基础。

参考文献

［ １ ］  张雪利，刘剑洪，洪伟良，等 ． 叔丁喘宁的合成工艺改进［Ｊ］ ． 深圳大学学报， ２００５ ， ２２ （ ２ ）： １０５ － １０８．