瑞格非尼的应用是什么

【背景及概述】^[1][2]

直肠癌（CRC）是临床最常见的消化道肿瘤之一。全球 每年大约有 125 万人被确诊为 CRC，超过60 万患者死亡，发病率和病死率分别居第 3 位和第 4 位。中国每年 CRC 新发病例 22 万，死亡病例 11 万，发病率和病死率均居第 5 位。超过 30％的 CRC 患者在确诊时已存在远处转移，其相当一部分患者已无法通过手术根治。化疗是治疗转移性结直肠癌(m CRC ) 的重要段之一，其标准化疗方案的基本药物包括氟尿嘧啶及其衍生物、奥沙利铂和伊立替康 。但细胞毒药物常产生较为严重的毒副反应，且 CRC对化疗具有较强的抵抗性，常规化疗效果往往不尽人意。随着生命科学的深入发展，针对特异性分子靶点的靶向药物治疗已成为治疗 mCR C 的新方向，其代表性药物包括西妥昔单抗、帕尼单抗和贝伐单抗，前两者是以表皮生长因子受体(EGFR ) 为靶点，在 K- Ras 野生型的mC RC 患者 中显示出较好疗效，后者以血管内皮生长 因子(VEG F) 为靶点。CRC 作为多基因参与多阶段的病变，常因肿瘤细胞产生耐药而使得现有的靶向治疗效果不佳，探寻疗效更高、安全性更好临床应用前景更为广阔的靶向治疗新药迫在眉睫 。

瑞格非尼是个被证实可用于治疗 m CRC的小分子多激酶抑制剂。对于已接受过多种规范治疗，包括靶向治疗后仍出现病情进展的难治性mCRC患者，经瑞格非尼治疗后仍有可能取得生存获益；对于K-R as基因突变型患者，瑞格非尼被证实同样具有抗肿瘤作用 ；在 2012 年 至20 13 年间，瑞戈非尼 先 成为治疗转移性结直肠癌和胃肠道间质肿瘤的临床用药，2017 年 4 月，瑞戈非尼获 FD A 批准成为继索拉非尼之后用于 H CC 治疗的二线用药。以上说 明瑞 格非尼在m CRC 患者中具有广阔的应用前景。

【适应症】^[3]

瑞格替尼是一种激酶抑制剂适用于既往曾用基于氟嘧啶，奥沙利铂-和伊立替康化疗，一种抗-VEGF治疗，和，如KRAS野生型，一种抗-EGFR治疗过的转移结肠直肠癌(CRC)患者的治疗。

【规格】^[3]

片：40 mg薄膜包衣

【用法用量】^[3]

推荐剂量：160 mg口服，每天1次每28天疗程的头21天。            

【药理作用】^[4]

瑞戈非尼为口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 T KI，可以抑制血管生成以及其他肿瘤驱动基因通路如血管内皮细胞生长因子受体 、血小板衍生生长因子受体、成纤维细胞生长 因子受体、血管生成 素受体 TIE-2、酪氨酸激酶受体、受体酪氨酸激酶基因、白血病致病因子1、B RA F 基因等蛋白激酶的活性。因此，其 能阻断肿瘤血管生成、抑制肿瘤 细胞 增殖并 调控肿瘤 微环境，从而抑制肿瘤 的增殖与侵袭。

【药代动力学】^[1]

在24h给药间隔下，瑞格非尼经过肝肠循环，观察到多个血浆浓度峰，它高度结合于人血浆蛋白(99．5％)。瑞格非尼被细胞色素 P450 同工酶 (CY P 3A 4) 和尿苷二磷酸葡萄糖苷酸基转移酶 (UGT 1A 9)代谢，在稳定状态下测定人血浆中瑞格非尼的主要代谢产物为 N -氧化物 (M-2) 和 N-氧化物与 N -去甲基化物 (M-5 )，两者具有相似的体外药理活性和稳态浓度。M-2 和 M-5 均具有高蛋白结合率(分别为 99.8％和 99.95％) 。单次 口服瑞格非尼 160m g 后，血浆中瑞格非尼和 M-2 的几何平均消除半衰期分别为 28h (14～58h ) 和 25h (14 -32h)。M -5 具 有更 长 的平均消除半衰期，为 51h(32～70h )。给予 120m g 剂量的放射标记口服溶液后 12 天内，约 71％放射标记剂量经粪便排出(47％为母体化合物，24％为代谢产物)，约 19％经尿排 出(17％为葡糖醛酸苷类) 。

【不良反应】^[3]

最常见不良反应(≥30%)是乏力/疲乏，减低食欲和食物摄入量，手足皮肤反应(HFSR) [掌足红肿(PPE)]，腹泻，口腔粘膜炎，体重减轻，感染，高血压，和发音困难

【药物相互作用】^[3]

1）强CYP3A4诱导剂：避免强CYP3A4诱导剂。

2）强CYP3A4 抑制剂：避免强CYP3A4 抑制剂。

【注意事项】^[3]

1）出血：对严重或威胁生命出血永久终止Stivarga。

2）皮肤学毒性：瑞格非尼片价格中断和然后减低或终止Stivarga取决于皮肤学毒性的严重程度和持久性。

3）高血压：对严重或不能控制的高血压暂时或永久终止Stivarga。

4）心脏缺血和梗死：拒给Stivarga对新或急性心脏缺血/梗死和只有急性缺血事件解决后恢复。

5）可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止Stivarga。

6）胃肠道穿孔或瘘管：终止Stivarga。

7）伤口愈合并发症：术前停止Stivarga。在伤口裂开患者中终止。

8）胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。劝告妇女对胎儿潜在风险。

【制备】^[5]

方法1：将对氨基苯磺酸为起始原料，经重氮化、偶合、还原、亲核取代及CDI缩合反应得目标化合:物。

方法2：将4- 氯-3-三氟甲基苯胺与氯甲酸苯酯发生酰胺化反应，得到中间体，与4-氨基-3-氟苯酚发生酰胺化反应，得到中间体，与起始物料4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺发生烷基化反应，然后经后处理得瑞戈非尼。

方法3：一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：

1) 3-氟-4-硝基苯酚、4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺在无水碳酸钾及PEG-400的作用下发生醚缩合反应，再与水合肼发生还原反应，生成中间体Ⅰ；

2) 中间体Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺及荒酸二甲酯在催化剂的作用下发生反应，经后处理得瑞戈非尼粗品，其中，反应溶剂为四氢呋喃，催化剂为四丁基氢氧化铵；

3) 瑞戈非尼粗品进一步纯化得纯品；

【主要参考资料】

[1] 刘政操, 刘琳. 瑞格非尼治疗转移复发性结直肠癌的研究进展[J]. 临床肿瘤学杂志, 2014, 19(2): 176-179.

[2] 陈卫波, 蔡辉华, 杨岳, 等. 瑞戈非尼治疗肝细胞癌的研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 12: 069.

[3] 瑞格菲尼.regorafenib.说明书

[4] 田如月, 李广欣, 曹邦伟. 多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼在实体瘤中的临床应用进展[J]. 中国医院用药评价与分析, 2017 (2017 年 08): 1011-1012, 1016.

[5] 刘振腾；徐桂超；毛慧慧；高炳朋. 一种瑞戈非尼的制备方法. CN201810288486.1，申请日2018-03-31