乳清酸锂的应用

【概述】^{[1] [2] [3]}

乳清酸又名维生素B₁₃。从水中得白色有光泽的针状晶体或结晶性粉末，无臭，有酸味。熔点345～346℃。难溶于冷水和乙醇，微溶于热水。与过氧化氢和浓盐酸作用生成5-氯尿 嘧啶-4-羧酸。可由草酸二乙酯与乙酸乙酯缩合成丁酮酸二乙酯，用脲素环合后经水解而得。医药上用于治疗黄疸病和一般肝脏机能障碍病。

锂是一种柔软的银白色金属，属于化学元素的碱金属族。锂存在于超过50种化合物中，并具有两种稳定的同位素锂-6和锂-7。它是最轻的金属和密度最低的固体元素。锂具有高度反应性并且是可燃的，尽管它是反应性最低的碱金属。由于锂只具有单个价电子，所述价电子容易失去以形成阳离子，因此它是热和电的良好导体。锂也是所有金属中电化学 电位最高的。由于高的反应性，锂在自然界中不游离存在。相反，锂天然地仅仅出现在组合物中，通常在自然界中是离子，例如碳酸锂。因此，锂金属只能通过从含有锂的化合物中提取 锂来获得。

1949年，Cade发表了“锂治疗精神运动兴奋”一文，从此将锂正式引入精神科临床而用于治疗躁狂症。锂盐的发现创立了精神药理学的先河，然而锂盐具有一定的毒副作用，限制了其广泛使用。1957年澳洲医生Noack和Trautner提出了有效的血锂浓度及为安全而进行血锂监测的重要性。此后的数年中，由于血锂监测的引入大大降低了锂盐毒副反应的发生，因此自1965年起锂在欧洲被广泛应用，1970年美国食品与药物管理局(FDA)正式批准锂在美国使用，我国也于20世纪70年代初应用锂治疗躁狂症。至此，锂已被世界精神医学界广泛应用于精神科临床，但迄今为止，未见锂盐如乳清酸锂在靶向抗骨肉瘤治疗方面应用的报道。乳清酸锂为乳清酸的锂盐，CAS 5266-20-6，分子式C₅H₅LiN₂O₅，分子量180.04500，熔点300ºC。乳清酸锂在靶向抗骨肉瘤治疗方面具有一定的作用。

【应用】^[3][4]

1. 乳清酸锂用于制备抗肿瘤组合物。实验表明，锂制剂具有显著体内及体外抗骨肉瘤作用，其作用可能是通过磷酸化GSK-3β抑制其功能而得以实现的，与经典化疗药阿霉素等联合使用明显增强其杀灭肿瘤的效果，是潜在的骨肉瘤靶向治疗药物。锂盐可以采用氯化锂(LiCl)、碳酸锂、硫酸锂、枸橼酸锂、乳清酸锂，以及其他药学上可以或者已经使用的锂盐。有研究提供一种锂制剂的药物组合物，其包含锂盐以及药学上可接受的载体或赋形剂，如对于粉针剂而言，可以是等渗剂如NaCl、葡萄糖，对于注射液为水和粉针剂的辅料；对于口服制剂包括但不限于粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。该药物组合物的剂型为粉针剂或注射液，也可以是口服制剂，口服制剂可以是口服液、片剂、胶囊剂、颗粒等。制备片剂、胶囊剂、颗粒剂的崩解剂可以采用干燥淀粉、羟甲基淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，粘合剂可以采用淀粉、乙醇、糊精、羟甲基纤维素钠、润滑剂、助流剂可采用滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁，也可以采用本技术领域熟知的其他辅料。

锂制剂应用于骨肉瘤靶向治疗药物的药物时，通常采用以下治疗方案：添加等渗调节剂如NaCl、葡萄糖等，制备成粉针剂或注射液，肌注或静脉注射10-70mg/次(以锂计)，每8～24小时一次，7～14天为一疗程。也可以采用口服剂型，但同时剂量应加倍。也可以与其他抗肿瘤药物制成复方制剂，例如与阿霉素复方，能达到增强甚至协同治疗效果。

2. 乳清酸锂用用于制备治疗CNS疾病。治疗过程中其中涉及在施用的同时或者在施用之后，使所述一个或多个胶囊中的体外分化的脉络丛(CP)细胞与脉络丛诱导剂接触，脉络丛诱导剂包括选自下述的一种或多种试剂：(a)Wnt信号传导通路激动剂，(b)GSK3β抑制剂，(c)β-连环蛋白活化剂，(d)抗氧化剂和(e)1，25-二羟维生素D3。其中Wnt信号传导通路激动剂选自WAY-316606(SFRP抑制剂)、IQ1(PP2A活化剂)、QS11(ARFGAP1活化剂)、(异)芳基嘧啶或者2-氨基-4-[3，4-(亚甲二氧基)苄基-氨基]-6-(3-甲氧基苯基)嘧啶、Norrin、R-spondin-1、R-spondin-2、R-spondin-3、R-spondin-4；(2)GSK3β抑制剂选自SB-216763、BIO(6-溴靛玉红-3’-肟)、氯化锂、碳酸锂、柠檬酸锂、乳清酸锂等。

【参考资料】

[1]  简明精细化工大辞典

[2] 劳伦斯·拉尔夫·斯旺格；埃米莉·博杜因.高纯度锂和相关产品及方法. CN201680031890.X  ，申请日2016-05-20

[3] 沈靖南；康铁邦；王晋；谢显彪；唐清连；尹军强；邹昌业；曾益新. 锂制剂在制备抗骨肉瘤药物的应用. CN201010503829.5，申请日2010-10-09

[4] 杰奎琳·恩英·李；肯尼思·马丁·泰勒；鲁帕·赫曼特·瓦兰兹；波·波珍妮丝·拉姆.用封装的可诱导的脉络丛细胞治疗C